COVID-19による重症患者の死亡率の分析

はじめに 世界保健機関 (WHO) は最近、SARS-CoV-2 (COVID-19) 疾患を国際的な公衆衛生上の緊急事態として宣言しました。 この進行中の COVID-19 疾患のパンデミックは、国民の医療に課題をもたらしている制御措置が広範囲に実施されているにもかかわらず、壊滅的です。 流行の開始以来、このプロジェクトの日までに、世界で 800,000 を超える症例が検出され、そのうち約 214,000 がスペインで検出されました。

中国全土の 1,099 人の COVID-19 患者の選択されたコホートにおける臨床的特徴の最近の分析の結果は、最大 15% (173 / 1,099) が重度の市中肺炎に関する米国の胸部臨床基準に従って重度の疾患を発症したことを示しています。 社会、およびこれらの重病患者のうち、20.6% が集中治療室 (ICU) への入院 (33/173、19%)、または侵襲的および非侵襲的な人工呼吸器の使用を示しました。 侵襲性 (81/173、46%) または死亡 (14/173、8%)。

武漢金銀潭病院 (武漢、中国) から集中治療室 (ICU) に入院した COVID-19 の重症患者 52 人を対象としたレトロスペクティブ研究では、28 日間の死亡率が 61% であることが判明しましたが、含まれている患者の死因は報告されていません。

現在、ヨーロッパでの粗死亡率は報告された症例の 5.4% ですが、この計算は複数の通知バイアスの影響を受け、各国の診断検査方針が異なり、医療モデルと人口統計モデルの違いが考えられることに注意することが重要です。国の間。 同様に、スペインでは、National Surveillance Network に通知された 213,024 症例の死亡率は 10.4% です。 モデリングを使用して、入院患者の死亡率は 14% に達すると推定されています (95% 信頼区間 [CI] 3.9% -32%)。 ただし、スペインでのCOVID-19の重症患者の死亡率と死因はまだわかっていません。

現在のところ、2019-SARS-CoV-2 感染に有効であることが示されている特定の抗ウイルス治療は推奨されていません。 感染者には、呼吸器と接触者の隔離に加えて、対症療法と支持療法が推奨されます。

選択的消化器汚染除去（SDD）は、重篤な患者の予防的治療であり、主に侵襲的な機械換気を必要とし、口腔咽頭ペーストと、抗菌剤（通常はトブラマイシン、コリスチン、および抗真菌剤）と静脈内抗生物質（通常はセファロスポリン）を含む経腸懸濁液に基づいています。 . 第 2 世代)、ICU 治療の最初の 4 日間に投与されます。 SDD の目標は、院内感染のリスクがある患者において、好気性グラム陰性桿菌 (AGNB)、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌などの潜在的に病原性のある微生物の異常な口腔咽頭および腸管輸送を予防または根絶することです。 重症患者では、SDD が重篤な感染症を予防し、死亡率を低下させることが高レベルの証拠で実証されています。 中国の 2 つの病院での観察研究では、患者の 51% が院内感染を発症し、この発生率は死亡率の増加と関連していました。 したがって、SDD の予防戦略は、COVID-19 の重症患者の死亡率と感染症の発生率を減らすための代替手段として仮定される可能性があります。 ただし、この仮説は現時点では評価されていません。

現時点では、COVID-19 の重症患者の臨床的特徴と死亡率に関連する要因に焦点を当てた観察研究のサンプル サイズは小さく、重症患者の疫学に関する知識は明らかに不十分です。 さらに重要なのは、この知識不足のシナリオをスペインでの現在のアウトブレイクの状況に当てはめた場合、安全かつ効率的に対処するために、スペインでの COVI-19 の疫学的症状を説明する必要があるということです。 COVID-19のスペインでのアウトブレイクの制御と治療の課題。

具体的には、この研究は次の 2 つの理由から、COVID-19 の重症患者に焦点を当てます。

彼らは、医療システムで材料と専門的なリソースを最大限に活用している患者のコホートを表しています。

パンデミックとヘルスケアの課題の現在の瞬間を考えると、COVID-19 疾患の疫学的調査を実施して、この患者グループの死亡率と罹患率の発生率、および SARS による感染の危険因子を確実に定義することが適切です。死亡率に関連するCoV-2。

目的 主な目的は、ICU に入院した COVID-19 の重症患者の死亡率を評価し、死亡率に関連する要因を分析することです。

副次的な目的:

スペインで COVID-19 が確認された重症患者の疫学的特徴を分析すること。

COVID-19 の重症成人患者の ICU での通常の臨床診療について説明し、受けた治療のリスクパターンと考えられる有効性または悪影響を特定する。

SDD で治療された COVID-19 の重症患者の死亡率を、SDD を受けていない患者と比較すること。

侵襲的人工呼吸器を受けた COVID-19 の重症患者の死因を説明する。

方法設計: マドリッドの 12 の ICU (調整センターとしてヘタフェ大学病院、プエルタ デ イエロ大学病院、コスラダ大学病院デル エナレス、トレホン大学病院、病院) を含む、観察的、前向きおよび多施設研究が実施されます。ラモン・イ・カハル大学、インファンタ・クリスティーナ病院、タホ病院、キロン・マドリッド・サンチナロ病院、セヴェロ・オチョア大学病院、グレゴリオ・マ​​ラニョン大学病院、モストレス大学病院、ラ・プリンセサ大学病院、ラパス大学病院、オクトーブレ大学ドーセ病院、およびバルセロナのサンタ クル イ サン パウ病院)。 包含基準：COVID-19の診断が確認されてICUに入院している18歳以上の患者。

募集期間：研究は、2020年4月の予定日でヘタフェ大学の倫理研究委員会によって研究が承認されたら開始され、推定期間は3か月です。

症例定義：SARS-CoV-2 ウイルスの PCR 技術を使用して気道サンプルの結果（気管吸引液または鼻咽頭滲出液）が陽性で、治験で ICU への入院が必要な重症患者は、COVID の確定症例と見なされます-患者を担当する医師の19。

データ収集: 人口統計学的変数: 年齢、性別、ICU への入院理由。

併存症：ICU入院時の重症度（SAPSIII）。 7日目までの毎日のSOFA、真性糖尿病、高血圧、慢性閉塞性肺疾患、その他の慢性肺疾患（間質性肺疾患）、慢性腎不全、以前の肝疾患（肝硬変）、免疫抑制、以前の心臓病（虚血性、弁膜症）、慢性不整脈（心房細動）;以前の脳血管疾患（虚血性または出血性）。

ICU 入院前の非侵襲的呼吸補助：非侵襲的換気、または鼻カニューレによる高流量療法、および非侵襲的呼吸補助の期間。

最初の 7 日間の侵襲的呼吸補助パラメーター: 一回換気量、呼気終末陽圧のレベル、プラトー圧、酸素の吸気割合。 ICU 入院から最初の 7 日間の ICU 入院時の生化学値および動脈血ガス、血球数および凝固パラメータ。 ICU滞在中にCOVID-19疾患に対して受けた薬理学的治療：アジトロマイシン、コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、抗レトロウイルス薬（ロピナビル/リトナビル）、トシリズマブ、オセルタミビル、ダルナビル、レムデシビル、バリシチニブ。

ICU で獲得された細菌/真菌感染症 (肺炎、菌血症): 診断サンプルで分離された微生物、監視サンプルで分離された微生物 (監視サンプルが利用可能な場合は中咽頭と直腸);抗生物質治療。

換気管理：腹臥位、吸入一酸化窒素の投与、気管切開の実施、気管切開の日付、気管切開のモダリティ（外科的、経皮的）。

事前定義された死因の分類:

難治性低酸素血症（パルスオキシメトリーで測定した末梢血酸素飽和度が 80% 未満、または PaO2 < 動脈血サンプルの 60 mmHg）で、最大換気補助（FiO2 100%、PEEP レベル > 5 cmH2O）にもかかわらず、維持 MAP > 60 mmHg が 3退出致死の数時間前。

-難治性ショック（2 mcg / kg /分を超えるノルエピネフリンおよび/または20マイクログラム/ kg /分を超えるドブタミンによる血管作動性サポートにもかかわらず、平均動脈圧が60 mmHg未満、および血清乳酸レベルが3時間前に2ミリモル/ Lを超える臓器不全に関連するかどうかに関係なく、パルスオキシメトリーで測定した末梢酸素飽和度が 90% を超えており、過去 48 時間に感染の証拠が記録されていない。

敗血症ショック。 以前の基準を満たす難治性ショックに加えて、致死の48時間前に記録された感染の存在。

その他: 肺血栓塞栓症 (臨床的疑いに基づいて定義され、低、中、高確率による分類 [ウェルズまたはジュネーブ] のいずれかに関連付けられ、24 の D ダイマーが高い (> 500 μg/L)退出致死の数時間前; 非干渉性出血; ヤトロジェニック呼吸合併症 (人工気道を得ることが不可能な口腔気管チューブの偶発的な出口、口腔気管チューブの致命的な閉塞); 不整脈: 悪性不整脈の突然の予期せぬ発症 (不可逆的な心室細動)、または心停止。 致死退出前の最後の数分間に現れる不整脈は除外されます。

主な成果。 ICU 死亡率、28 日死亡率、病院死亡率。 副次的アウトカム：ICU 入院中の院内感染の出現（人工呼吸器関連肺炎、院内肺炎、カテーテル関連菌血症、菌血症）。 ICU 入院中の合併症の発生 (急性呼吸困難の発生、圧外傷、臓器不全 [心血管、腎臓、肝臓、血液])、人工呼吸器の使用期間、ICU 滞在期間、入院期間、生命維持装置の中止、そして死因。

統計分析。 ICU に入院した症例の推定死亡率が 40% であることを考えると、600 人の参加者の便宜上のサンプルサイズが推定されます。 結果の 15% の損失を考慮すると、最終的に 750 人の被験者が含まれます。

COVID-19の重症患者の死亡率に関連する危険因子を評価するために、ベースライン変数（年齢、ICU入院時の重症度）、受けた経験的治療、非侵襲的呼吸補助の失敗について調整されたロジスティックモデルが実行されます。

COVID-19の経験的治療の有効性は、年齢、入院時の重症度、ICU入院中の合併症を調整したロジスティック分析を通じて実行されます。

さらに、SDD 戦略を適用する ICU と、日常的に SDD を使用しないユニットに対して、層別クラスター分析が提案されます。

データ品質。 データは、研究の運営委員会によってレビューおよび承認され、各センターを担当する共同研究者によって検証されます。 すべてのデータは一元的にレビューされます。 アラートは、失われたデータ、異常なデータ、またはそれらの不一致に対して送信されます。

各センターで、地元の研究調査員が無作為に選択された参加者の 5% からのデータと、評価者が一貫性のないデータについて質問する可能性のあるすべての参加者からのデータを確認します。

含まれるすべてのケースのデータ収集は、外部の CRO を通じて雇われた独立した研究コーディネーターによって検証され、主要な研究者とは独立してデータ収集の質を評価します。 データ収集は、フォームとすべての結果が完了するまで再評価されます。

最終分析に被験者を含めるには完全なデータが必要であり、欠落データのない被験者のみが一次変数として受け入れられ、欠落データが 10% 未満の患者のみが二次変数として受け入れられます。 すべての奇妙なデータは、検証のために参照センターに送信されます。 主な変数に欠落データがあると、参加者が分析から除外される理由になります。

倫理的法的側面。 この研究は、最新版の更新されたヘルシンキ宣言に従って実施されます。 研究プロトコルは、データ収集シートおよび付属書とともに、承認のためにヘタフェ大学病院の倫理および研究委員会に送信され、研究デザインの特性 (非介入) による権利放棄の同意を求めます。スペインの法律で規定されている統計目的の研究、健康上の緊急事態におけるケアの質を改善するための行動計画)。

この研究には対照群は含まれていません。 この研究への参加は、ヘタフェ大学病院ですでに適用されているすべての病院で一般的に使用されている通常の臨床診療に基づいているため、含まれる患者にリスクを意味するものではありません。

この研究は、生物医学研究に関するスペインの法律に基づいており、個人データ保護の国内法に従って、研究を通じて被験者の身元が機密かつ匿名に保たれることが保証されています。含まれる被験者の識別を可能にする個人データが収集され、研究目的を達成するために必要なデータのみが収集されます。

守秘義務 運営委員会の書面による同意なしに、文書の使用、開示、発行、配布を許可することはできません。 この研究が通常の臨床診療の分析を提案していることを考えると、それは強度の低い臨床研究であるため、民事責任保険に加入することは適切ではないと考えられます。

参加者が含まれる期間中、研究調整チーム (主任研究者および共同研究者) のみがアクセスできるデータベースは匿名で生成され、個人データは不可逆的に分離されます。