Analýza úmrtnosti kriticky nemocných pacientů s COVID-19

Úvod Světová zdravotnická organizace (WHO) nedávno vyhlásila onemocnění SARS-CoV-2 (COVID-19) za mezinárodní poplach pro veřejné zdraví. Tato pokračující pandemie onemocnění COVID-19 je zničující, navzdory rozsáhlému zavádění kontrolních opatření, což představuje výzvu pro národní zdravotní péči. Od začátku epidemie do data tohoto projektu bylo ve světě zjištěno více než 800 000 případů, z toho téměř 214 000 ve Španělsku.

Výsledky nedávné analýzy klinických charakteristik ve vybrané kohortě 1 099 pacientů s COVID-19 v celé Číně ukázaly, že až u 15 % (173/1 099) se vyvinulo závažné onemocnění podle amerických torakálních klinických kritérií pro těžkou komunitní pneumonii. Společnost a z těchto vážně nemocných pacientů 20,6 % uvedlo jako přijetí na jednotky intenzivní péče (JIP) (33/173, 19 %) nebo použití mechanické ventilace, invazivní i neinvazivní. invazivní (81/173, 46 %) nebo smrt (14/173, 8 %).

V retrospektivní studii, která zahrnovala 52 kriticky nemocných pacientů s COVID-19 přijatých na jednotku intenzivní péče (JIP) z nemocnice Wuhan Jin Yin-tan (Wuhan, Čína), byla zjištěna 28denní úmrtnost 61 %, i když příčiny úmrtí zahrnutých pacientů nebyly hlášeny.

V současné době činí hrubá úmrtnost v Evropě 5,4 % hlášených případů, i když je důležité poznamenat, že tento výpočet podléhá četným zkreslením v oznamování a kvůli různým politikám diagnostických testů v zemích a pravděpodobným rozdílům ve zdravotní péči a demografických modelech. mezi zeměmi. Podobně ve Španělsku je úmrtnost s 213 024 případy oznámenými Národní síti dohledu 10,4 %. Pomocí modelování byla odhadnuta úmrtnost mezi hospitalizovanými případy, která mohla dosáhnout 14 % (95% interval spolehlivosti [CI] 3,9 % -32 %). Úmrtnost a příčiny úmrtí kriticky nemocných pacientů s COVID-19 ve Španělsku však stále nejsou známy.

K dnešnímu dni není doporučena žádná specifická antivirová léčba, která by se ukázala jako účinná u infekce 2019-SARS-CoV-2. U infikovaných jedinců se doporučuje symptomatická a podpůrná péče spolu s respirační a kontaktní izolací.

Selektivní dekontaminace zažívacího traktu (SDD) je profylaktická léčba pro kriticky nemocné pacienty, vyžadující především invazivní mechanickou ventilaci, založená na orofaryngeální pastě a enterální suspenzi obsahující antimikrobiální látky (obvykle tobramycin, kolistin a antimykotikum) a intravenózní antibiotikum (obvykle cefalosporin). . druhé generace), podávané během prvních 4 dnů léčby na JIP. Cílem SDD je zabránit nebo vymýtit, je-li přítomen, abnormální orofaryngeální a střevní transport potenciálně patogenních mikroorganismů, jako jsou aerobní gramnegativní bacily (AGNB), Staphylococcus aureus citlivý na meticilin, u pacientů s rizikem nozokomiálních infekcí. U kriticky nemocných pacientů bylo s vysokou úrovní důkazů prokázáno, že SDD zabraňuje závažným infekcím a snižuje mortalitu. V observační studii ve dvou nemocnicích v Číně se u 51 % pacientů rozvinula nemocniční infekce a tento výskyt byl spojen se zvýšením úmrtnosti. Preventivní strategie SDD by proto mohla být postulována jako alternativa ke snížení úmrtnosti a výskytu infekcí u kriticky nemocných pacientů s COVID-19. Tato hypotéza však v tuto chvíli není vyhodnocena.

V současné době mají observační studie zaměřené na klinické charakteristiky kriticky nemocných pacientů s COVID-19 a faktory související s jejich mortalitou malou velikost vzorku, takže znalosti o epidemiologii kriticky nemocných jsou zjevně nedostatečné. A co je důležitější, tento scénář nedostatku znalostí, když je extrapolován na situaci současného propuknutí ve Španělsku, nás staví do potřeby popsat epidemiologické projevy COVI-19 ve Španělsku, abychom je zvládli bezpečně a efektivně. problém kontroly a léčby epidemie COVID-19 ve Španělsku.

Konkrétně se studie zaměří na kriticky nemocné pacienty s COVID-19 ze dvou důvodů:

Představují kohortu pacientů s nejvyšším využitím materiálních a odborných zdrojů ve zdravotnictví.

Vzhledem k současnému okamžiku pandemie a zdravotních problémů je proto vhodné provést epidemiologický dohled nad onemocněním COVID-19, aby bylo možné spolehlivě definovat incidenci úmrtnosti a nemocnosti u této skupiny pacientů, jakož i rizikové faktory infekce SARS- CoV-2 spojený s úmrtností.

Cíl Hlavním cílem je zhodnotit úmrtnost kriticky nemocných pacientů s COVID-19 přijatých na JIP a analyzovat faktory spojené s mortalitou.

Vedlejší cíle:

Analyzovat epidemiologické charakteristiky kriticky nemocných pacientů s potvrzeným COVID-19 ve Španělsku.

Popsat obvyklou klinickou praxi na JIP kriticky nemocných dospělých pacientů s COVID-19, identifikovat rizikové vzorce a možnou účinnost nebo nežádoucí účinky přijaté léčby.

Porovnat úmrtnost kriticky nemocných pacientů s COVID-19 léčených SDD ve srovnání s těmi, kteří SDD nedostávali.

Popsat příčinu úmrtí kriticky nemocných pacientů s COVID-19 podstupujících invazivní mechanickou ventilaci.

Návrh metody: Bude provedena observační, prospektivní a multicentrická studie zahrnující 12 JIP v Madridu (Univerzitní nemocnice v Getafe, jako koordinační centrum; Univerzitní nemocnice Puerta de Hierro, Univerzitní nemocnice del Henares v Cosladě, Univerzitní nemocnice v Torrejón, Nemocnice Universitario Ramón y Cajal, Nemocnice Infanta Cristina, Nemocnice del Tajo, Nemocnice Quirón Madrid Sanchinarro, Nemocnice Universitario Severo Ochoa, Nemocnice Universitario Gregorio Marañón, Nemocnice Universitario de Móstoles, Nemocnice Universitario La Princesa, Nemocnice Universitario La Paz, Nemocnice Universitario Doce de Octubre a nemocnice Santa Creu i Sant Pau v Barceloně). Kritéria zařazení: pacienti starší 18 let, kteří jsou přijati na JIP s potvrzenou diagnózou COVID-19.

Období náboru: Studie bude zahájena, jakmile bude studie schválena Etickým a výzkumným výborem Hospital Universitario de Getafe s očekávaným datem duben 2020, s odhadovanou dobou trvání 3 měsíce.

Definice případu: Všichni kriticky nemocní pacienti s pozitivním výsledkem vzorku z dýchacího traktu (tracheální aspirát nebo nazofaryngeální exsudát) využívající techniku ​​PCR pro virus SARS-CoV-2 a vyžadující přijetí na JIP ve studii budou považováni za potvrzený případ COVID- 19 lékaře odpovědného za pacienta.

Sběr dat: Demografické proměnné: věk, pohlaví, důvod přijetí na JIP.

Komorbidity: závažnost při přijetí na JIP (SAPSIII); Denní SOFA do 7. dne, diabetes mellitus, vysoký krevní tlak, chronická obstrukční plicní nemoc, jiná chronická plicní onemocnění (intersticiální plicní onemocnění), chronické selhání ledvin, předchozí onemocnění jater (cirhóza), imunosuprese, předchozí onemocnění srdce (ischemická, chlopenní), chronické arytmie (fibrilace síní); předchozí cerebrovaskulární onemocnění (ischemické nebo hemoragické).

Neinvazivní respirační podpora před přijetím na JIP: neinvazivní ventilace nebo terapie vysokým průtokem nosní kanylou a trvání neinvazivní respirační podpory.

Parametry invazivní respirační podpory během prvních 7 dnů: dechový objem, hladina pozitivního end-exspiračního tlaku, tlak v plató, inspirační frakce kyslíku. Biochemické hodnoty a arteriální krevní plyny, krevní obraz a koagulační parametry při přijetí na JIP během prvních 7 dnů od přijetí na JIP. Farmakologická léčba onemocnění COVID-19 během pobytu na JIP: azitromycin, kortikosteroidy, hydroxychlorochin, antiretrovirová léčiva (lopinavir/ritonavir), tocilizumab, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinib.

Bakteriální / plísňové infekce získané na JIP (pneumonie, bakteriémie): izolované mikroorganismy v diagnostických vzorcích, izolované mikroorganismy v kontrolních vzorcích (orofarynx a konečník, pokud jsou k dispozici kontrolní vzorky); léčba antibiotiky.

Ventilační management: polohování na břiše, aplikace inhalačního oxidu dusnatého, provedení tracheostomie, termín tracheotomie, modalita tracheotomie (chirurgická, perkutánní).

Klasifikace předem definovaných příčin smrti:

Refrakterní hypoxémie (periferní saturace kyslíkem naměřená pulzní oxymetrií nižší než 80 %, nebo PaO2 <60 mmHg vzorku arteriální krve) navzdory maximální ventilační podpoře (FiO2 100 %, hladina PEEP > 5 cm H2O) s udržovací MAP > 60 mmHg ve 3. hodin před exitus lethalis.

Refrakterní šok (průměrný arteriální tlak nižší než 60 mmHg navzdory vazoaktivní podpoře norepinefrinem při > 2 mcg/kg/min a/nebo dobutaminem při > 20 mikrogr/kg/min a hladinou laktátu v séru > 2 mmol/l během 3 hodin před až exitus lethalis), spojené nebo ne spojené s orgánovým selháním, ale s periferní saturací kyslíkem měřenou pulzní oxymetrií vyšší než 90 %, bez známek zdokumentované infekce v předchozích 48 hodinách.

Septický šok. Refrakterní šok, který splňuje předchozí kritéria plus přítomnost dokumentované infekce během 48 hodin před exitus lethalis.

Ostatní: Plicní tromboembolismus (definovaný na základě klinického podezření, spojený s některou z klasifikací [Wells nebo Geneva] podle nízké, střední nebo vysoké pravděpodobnosti a stanovení vysokého D-dimeru (> 500 μg/l) ve 24. hodiny před exitus lethalis; inkohercibilní krvácení; yatrogenní respirační komplikace (náhodný výstup z orotracheální kanyly s nemožností zajištění umělých dýchacích cest, fatální obstrukce orotracheální trubice); arytmie: náhlý neočekávaný nástup maligních arytmií (ireverzibilní komorová nebo fibrilace), asystolie. Arytmie objevující se během posledních minut před exitus lethalis budou vyloučeny.

Hlavní výsledky. Úmrtnost na JIP, 28denní mortalita a nemocniční mortalita. Sekundární výsledky: výskyt nozokomiálních infekcí při příjmu na JIP (ventilátorem spojená pneumonie, nozokomiální pneumonie, katétrová bakterémie, bakterémie); vývoj komplikací při příjmu na JIP (rozvoj akutní dechové tísně, barotrauma, rozvoj orgánového selhání [kardiovaskulárního, renálního, jaterního, hematologického]), délka umělé ventilace, délka pobytu na JIP, délka hospitalizace, vysazení podpory života, a příčinou úmrtnosti.

Statistická analýza. Vzhledem k odhadované úmrtnosti 40 % případů hospitalizovaných na JIP bude odhadnuta velikost vzorku 600 účastníků. Vzhledem ke ztrátě 15 % na výsledky bude nakonec zahrnuto 750 subjektů.

Pro vyhodnocení rizikových faktorů spojených s úmrtností kriticky nemocných pacientů s COVID-19 bude proveden logistický model upravený pro výchozí proměnné (věk, závažnost při přijetí na JIP), empirickou léčbu, selhání neinvazivní respirační podpory.

Účinnost empirické léčby COVID-19 bude prováděna prostřednictvím logistické analýzy přizpůsobené věku, závažnosti při přijetí a komplikacím při přijetí na JIP.

Navíc bude navržena stratifikovaná shluková analýza pro JIP, která uplatňují strategii SDD, a jednotky, které SDD běžně nepoužívají.

Kvalita dat. Údaje budou přezkoumány a schváleny řídícím výborem studie a ověřeny spolupracujícím výzkumníkem odpovědným za každé centrum. Všechna data budou centrálně revidována. Budou zaslána upozornění na ztracená data, odchylná data nebo jejich nesrovnalosti.

V každém centru zkontrolují místní vyšetřovatelé studie data od 5 % náhodně vybraných účastníků a všech účastníků, na které mohou mít hodnotitelé dotazy ohledně nekonzistentních dat.

Sběr dat všech zařazených případů bude ověřován nezávislým koordinátorem výzkumu najatým prostřednictvím externího CRO, který bude kvalitu sběru dat hodnotit nezávisle na hlavním řešiteli. Sběr dat bude přehodnocován, dokud nebudou vyplněny formuláře a všechny výsledky.

Úplná data budou vyžadována k zahrnutí subjektů do konečné analýzy a pouze subjekty bez chybějících údajů budou přijaty pro primární proměnné nebo pacienti s chybějícími údaji menšími než 10 % pro sekundární proměnné, pokud je zkoušející nemohou získat. Všechna bizarní data budou odeslána do referenčních center k ověření. Přítomnost chybějících dat v hlavních proměnných bude důvodem pro vyloučení účastníka z analýzy.

Eticko-právní aspekty. Studie bude provedena v souladu s aktualizovanou Helsinskou deklarací v její nejnovější verzi. Protokol studie spolu se sběrnými listy dat a přílohami bude zaslán ke schválení Etickému a výzkumnému výboru Univerzitní nemocnice v Getafe a požádá je o souhlas s prominutím vzhledem k charakteristice designu studie (neintervence studie pro statistické účely, akční plán pro zlepšení kvality péče v případě zdravotní nouze), jak je stanoveno ve španělských zákonech.

Tato studie nezahrnuje žádnou kontrolní skupinu. Účast v této studii nepředstavuje žádné riziko pro zahrnuté pacienty, protože vychází z obvyklé klinické praxe běžně používané ve všech nemocnicích, která je již aplikována ve Fakultní nemocnici Getafe.

Studie bude vycházet ze španělské legislativy pro biomedicínský výzkum a v souladu s národními zákony na ochranu osobních údajů a jejich zárukou, že identita subjektu bude po celou dobu studie důvěrná a anonymní, a to takovým způsobem, že budou shromažďovány osobní údaje umožňující identifikaci zahrnutých subjektů a budou shromažďovány pouze údaje nezbytné k dosažení cílů studie.

Důvěrnost Použití, zpřístupnění, zveřejnění nebo šíření dokumentu není žádným způsobem povoleno bez písemného souhlasu Řídícího výboru. Vzhledem k tomu, že studie navrhuje analýzu obvyklé klinické praxe, nepovažuje se za vhodné uzavřít pojištění občanskoprávní odpovědnosti, protože se jedná o klinickou studii nízké intenzity.

Po dobu zařazení účastníků bude databáze, do které bude mít přístup pouze koordinační tým studie (hlavní řešitel a spoluřešitelé), generována anonymně, s nevratnou disociací osobních údajů.