Analiza śmiertelności krytycznie chorych pacjentów z COVID-19

Wstęp Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) niedawno ogłosiła chorobę SARS-CoV-2 (COVID-19) jako międzynarodowy stan zagrożenia zdrowia publicznego. Ta trwająca pandemia choroby COVID-19 jest druzgocąca, pomimo powszechnego wdrażania środków kontroli, co stanowi wyzwanie dla krajowej służby zdrowia. Od początku epidemii do czasu realizacji tego projektu na świecie wykryto ponad 800 000 przypadków, z czego prawie 214 000 wykryto w Hiszpanii.

Wyniki niedawnej analizy charakterystyki klinicznej w wybranej kohorcie 1099 pacjentów z COVID-19 w całych Chinach wykazały, że do 15% (173 / 1099) rozwinęła się ciężka choroba zgodnie z klinicznymi kryteriami American Thoracic dla ciężkiego pozaszpitalnego zapalenia płuc. Społeczeństwo, a wśród tych ciężko chorych pacjentów 20,6% zgłosiło się jako przyjęcie na Oddziały Intensywnej Terapii (OIOM) (33/173, 19%) lub zastosowanie wentylacji mechanicznej, zarówno inwazyjnej, jak i nieinwazyjnej. inwazyjne (81/173, 46%) lub śmiertelne (14/173, 8%).

W badaniu retrospektywnym, które obejmowało 52 krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 przyjętych na oddział intensywnej terapii (OIOM) ze szpitala Wuhan Jin Yin-tan (Wuhan, Chiny), stwierdzono 28-dniową śmiertelność na poziomie 61%, chociaż nie podano przyczyn zgonu włączonych pacjentów.

Obecnie ogólna śmiertelność w Europie wynosi 5,4% zgłoszonych przypadków, chociaż należy zauważyć, że obliczenia te podlegają wielokrotnym błędom w powiadomieniach oraz ze względu na różne polityki testów diagnostycznych w poszczególnych krajach oraz prawdopodobne różnice w modelach opieki zdrowotnej i demograficznych między krajami. Podobnie w Hiszpanii śmiertelność z 213 024 przypadkami zgłoszonymi do Krajowej Sieci Nadzoru wynosi 10,4%. Korzystając z modelowania, oszacowano śmiertelność wśród hospitalizowanych przypadków, która może osiągnąć 14% (95% przedział ufności [CI] 3,9% -32%). Jednak śmiertelność i przyczyny śmierci krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 w Hiszpanii są nadal nieznane.

Do tej pory nie zaleca się żadnego konkretnego leczenia przeciwwirusowego, którego skuteczność w przypadku zakażenia 2019-SARS-CoV-2 została wykazana. Osobom zakażonym zaleca się leczenie objawowe i podtrzymujące, a także izolację dróg oddechowych i kontaktową.

Selektywna dekontaminacja przewodu pokarmowego (SDD) to postępowanie profilaktyczne u pacjentów w stanie krytycznym, wymagających głównie inwazyjnej wentylacji mechanicznej, polegające na zastosowaniu pasty do jamy ustnej i gardła oraz zawiesiny dojelitowej zawierającej środki przeciwdrobnoustrojowe (najczęściej tobramycynę, kolistynę i lek przeciwgrzybiczy) oraz antybiotyk dożylny (najczęściej cefalosporynę) . drugiej generacji), podawany w ciągu pierwszych 4 dni leczenia na OIT. Celem SDD jest zapobieganie lub eliminacja, jeśli występuje, nieprawidłowego transportu przez jamę ustną i gardło oraz jelit potencjalnie chorobotwórczych mikroorganizmów, takich jak tlenowe pałeczki Gram-ujemne (AGNB), wrażliwy na metycylinę Staphylococcus aureus, u pacjentów zagrożonych zakażeniami szpitalnymi. U pacjentów w stanie krytycznym wykazano z dużą dowodami, że SDD zapobiega poważnym infekcjom i zmniejsza śmiertelność. W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w dwóch szpitalach w Chinach u 51% pacjentów rozwinęła się infekcja szpitalna, a częstość ta wiązała się ze wzrostem śmiertelności. Dlatego strategia prewencyjna SDD może być postulowana jako alternatywa dla zmniejszenia śmiertelności i częstości występowania zakażeń u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19. Hipoteza ta nie została jednak obecnie oceniona.

W chwili obecnej badania obserwacyjne koncentrowały się na charakterystyce klinicznej krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 i czynnikach związanych z ich śmiertelnością, przy niewielkiej liczebności próby, co sprawia, że ​​wiedza na temat epidemiologii krytycznie chorych pacjentów jest wyraźnie niewystarczająca. A co ważniejsze, ten scenariusz braku wiedzy ekstrapolowany na sytuację obecnej epidemii w Hiszpanii stawia nas w potrzebie opisania epidemiologicznych manifestacji COVI-19 w Hiszpanii w celu bezpiecznego i skutecznego radzenia sobie wyzwanie związane z kontrolą i leczeniem epidemii COVID-19 w Hiszpanii.

W szczególności badanie skupi się na krytycznie chorych pacjentach z COVID-19 z dwóch powodów:

Reprezentują kohortę pacjentów o najwyższym wykorzystaniu zasobów materialnych i zawodowych w systemie ochrony zdrowia.

Biorąc pod uwagę obecny moment pandemii i wyzwania zdrowotnego, celowe jest zatem prowadzenie nadzoru epidemiologicznego nad chorobą COVID-19, aby w sposób rzetelny określić częstość umieralności i zachorowalności w tej grupie pacjentów, a także czynniki ryzyka zakażenia wirusem SARS- CoV-2 związany ze śmiertelnością.

Cel Głównym celem jest ocena śmiertelności krytycznie chorych z COVID-19 przyjmowanych na OIT, a także analiza czynników związanych ze śmiertelnością.

Cele drugorzędne:

Analiza charakterystyki epidemiologicznej krytycznie chorych pacjentów z potwierdzonym COVID-19 w Hiszpanii.

Opisanie zwykłej praktyki klinicznej na OIOM-ie krytycznie chorych dorosłych pacjentów z COVID-19, zidentyfikowanie wzorców ryzyka i możliwej skuteczności lub działań niepożądanych otrzymanego leczenia.

Porównanie śmiertelności krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 leczonych SDD w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymali SDD.

Aby opisać przyczynę śmierci krytycznie chorych pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali inwazyjną wentylację mechaniczną.

Projekt metody: zostanie przeprowadzone obserwacyjne, prospektywne i wieloośrodkowe badanie z udziałem 12 oddziałów intensywnej terapii w Madrycie (Szpital Uniwersytecki w Getafe jako ośrodek koordynujący; Szpital Uniwersytecki Puerta de Hierro, Szpital Uniwersytecki del Henares w Coslada, Szpital Uniwersytecki w Torrejón, Szpital Uniwersytecki w Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre oraz Szpital Santa Creu i Sant Pau w Barcelonie). Kryteria włączenia: pacjenci powyżej 18 roku życia, którzy zostali przyjęci na OIT z potwierdzonym rozpoznaniem COVID-19.

Okres rekrutacji: Badanie rozpocznie się po zatwierdzeniu badania przez Komisję ds. Etyki i Badań Szpitala Universitario de Getafe z przewidywaną datą kwietnia 2020 r. i szacowanym czasem trwania 3 miesiące.

Definicja przypadku: Każdy pacjent w stanie krytycznym z dodatnim wynikiem wymazu z dróg oddechowych (aspirat z tchawicy lub wysięk z nosogardzieli) metodą PCR w kierunku wirusa SARS-CoV-2 i wymagający przyjęcia na OIT podczas badania zostanie uznany za potwierdzony przypadek COVID-19 19 lekarza prowadzącego pacjenta.

Gromadzenie danych: Zmienne demograficzne: wiek, płeć, przyczyna przyjęcia na OIT.

Choroby współistniejące: ciężkość przy przyjęciu na OIOM (SAPSIII); Codzienna SOFA do 7 dnia, cukrzyca, nadciśnienie, przewlekła obturacyjna choroba płuc, inne przewlekłe choroby płuc (choroba śródmiąższowa płuc), przewlekła niewydolność nerek, przebyta choroba wątroby (marskość), immunosupresja, przebyta choroba serca (niedokrwienna, zastawkowa), przewlekłe zaburzenia rytmu (migotanie przedsionków); wcześniejsza choroba naczyń mózgowych (niedokrwienna lub krwotoczna).

Nieinwazyjne wspomaganie oddychania przed przyjęciem na OIOM: wentylacja nieinwazyjna lub terapia wysokimi przepływami z kaniulą nosową oraz czas trwania nieinwazyjnego wspomagania oddychania.

Parametry inwazyjnego wspomagania oddychania w ciągu pierwszych 7 dni: objętość oddechowa, poziom dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego, ciśnienie plateau, frakcja wdechowa tlenu. Wartości biochemii i gazometrii krwi tętniczej, morfologii i parametrów krzepnięcia w chwili przyjęcia na OIT w ciągu pierwszych 7 dni od przyjęcia na OIT. Terapie farmakologiczne stosowane z powodu choroby COVID-19 podczas pobytu na OIT: azytromycyna, kortykosteroidy, hydroksychlorochina, leki przeciwretrowirusowe (lopinawir/rytonawir), tocilizumab, oseltamiwir, darunabir, remdesiwir, baricitinib.

Zakażenia bakteryjne/grzybicze nabyte na OIT (zapalenie płuc, bakteriemia): wyizolowane mikroorganizmy w próbkach diagnostycznych, wyizolowane mikroorganizmy w próbkach kontrolnych (jamy ustnej gardła i odbytnicy, jeśli próbki kontrolne są dostępne); leczenie antybiotykami.

Postępowanie wentylacyjne: ułożenie na brzuchu, podanie wziewnego tlenku azotu, wykonanie tracheostomii, data tracheotomii, sposób wykonania tracheotomii (chirurgiczna, przezskórna).

Klasyfikacja predefiniowanych przyczyn zgonu:

Oporna na leczenie hipoksemia (obwodowe nasycenie tlenem mierzone za pomocą pulsoksymetrii poniżej 80% lub PaO2 <60 mmHg w próbce krwi tętniczej) pomimo maksymalnego wspomagania wentylacji (FiO2 100%, poziom PEEP > 5 cm H2O) z utrzymaniem MAP > 60 mmHg w 3. godzin przed wyjściem lethalis.

Wstrząs oporny na leczenie (średnie ciśnienie tętnicze poniżej 60 mmHg pomimo wspomagania wazoaktywnego norepinefryną > 2 μg/kg/min i/lub dobutaminą > 20 μg/kg/min oraz stężenie mleczanów w surowicy > 2 mmol/l w ciągu 3 godzin poprzedzających to exitus lethalis), związane lub nie z niewydolnością narządową, ale z obwodowym nasyceniem tlenem mierzonym za pomocą pulsoksymetrii większym niż 90%, bez dowodów na udokumentowaną infekcję w ciągu ostatnich 48 godzin.

Wstrząs septyczny. Wstrząs oporny na leczenie spełniający poprzednie kryteria oraz obecność udokumentowanej infekcji w ciągu 48 godzin przed wyjściem lethalis.

Inne: Choroba zakrzepowo-zatorowa płuc (zdefiniowana na podstawie podejrzenia klinicznego, związana z którąkolwiek z klasyfikacji [Wells lub Geneva] na podstawie niskiego, pośredniego lub wysokiego prawdopodobieństwa oraz oznaczenia wysokiego D-dimeru (> 500 μg/l) w 24. godziny przed wyjściem lethalis; niespójne krwawienie; jatrogenne powikłania ze strony układu oddechowego (przypadkowe wyjście z rurki ustno-tchawicznej bez możliwości uzyskania sztucznego drożności dróg oddechowych, śmiertelna niedrożność rurki ustno-tchawicznej); Zaburzenia rytmu: nagłe niespodziewane wystąpienie złośliwych zaburzeń rytmu (nieodwracalne migotanie komór) lub asystolia. Wykluczone zostaną arytmie pojawiające się w ostatnich minutach przed wyjściem lethalis.

Główne wyniki. Śmiertelność na OIT, śmiertelność 28-dniowa i śmiertelność szpitalna. Wyniki drugorzędowe: pojawienie się zakażeń szpitalnych podczas przyjęcia na OIT (respiratorowe zapalenie płuc, szpitalne zapalenie płuc, bakteriemia odcewnikowa, bakteriemia); rozwój powikłań podczas przyjęcia na OIT (rozwój ostrej niewydolności oddechowej, uraz ciśnieniowy, rozwój niewydolności narządowej [sercowo-naczyniowej, nerkowej, wątrobowej, hematologicznej]), czas trwania wentylacji mechanicznej, długość pobytu na OIT, długość pobytu w szpitalu, odstawienie środków podtrzymujących życie, i przyczyną śmiertelności.

Analiza statystyczna. Biorąc pod uwagę szacowaną śmiertelność wynoszącą 40% przypadków hospitalizowanych na OIOM, oszacowana zostanie dogodna wielkość próby 600 uczestników. Biorąc pod uwagę utratę 15% wyników, ostatecznie uwzględnionych zostanie 750 osób.

Aby ocenić czynniki ryzyka związane ze śmiertelnością krytycznie chorych pacjentów z COVID-19, zostanie wykonany model logistyczny dostosowany do zmiennych wyjściowych (wiek, ciężkość przy przyjęciu na OIT), otrzymanego leczenia empirycznego, niepowodzenia nieinwazyjnego wspomagania oddychania.

Skuteczność empirycznego leczenia COVID-19 zostanie przeprowadzona na podstawie analizy logistycznej dostosowanej do wieku, ciężkości przy przyjęciu i powikłań podczas przyjęcia na OIOM.

Ponadto zostanie zaproponowana warstwowa analiza klastrów dla oddziałów intensywnej terapii, które stosują strategię SDD i jednostek, które nie stosują rutynowo SDD.

Jakość danych. Dane zostaną przejrzane i zatwierdzone przez Komitet Sterujący badania oraz zatwierdzone przez współpracującego naukowca odpowiedzialnego za każdy ośrodek. Wszystkie dane będą centralnie przeglądane. W przypadku utraty danych, nieprawidłowych danych lub ich rozbieżności będą wysyłane alerty.

W każdym ośrodku lokalni badacze dokonają przeglądu danych pochodzących od 5% losowo wybranych uczestników i wszystkich uczestników, co do których oceniający mogą mieć pytania dotyczące niespójności danych.

Zbieranie danych we wszystkich włączonych przypadkach zostanie zweryfikowane przez niezależnego koordynatora badań zatrudnionego przez zewnętrzną firmę CRO, który oceni jakość gromadzenia danych niezależnie od głównego badacza. Gromadzenie danych będzie ponownie oceniane do czasu uzupełnienia formularzy i wszystkich wyników.

Pełne dane będą wymagane, aby uwzględnić pacjentów w ostatecznej analizie, a tylko pacjenci bez brakujących danych zostaną zaakceptowani w przypadku zmiennych głównych lub pacjenci z brakami danych mniejszymi niż 10% w przypadku zmiennych drugorzędnych, jeśli badacze nie mogą ich odzyskać. Wszystkie dziwaczne dane zostaną przesłane do ośrodków referencyjnych w celu weryfikacji. Obecność braków danych w głównych zmiennych będzie powodem wykluczenia uczestnika z analizy.

Aspekty etyczno-prawne. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zaktualizowaną deklaracją helsińską w jej najnowszej wersji. Protokół badania wraz z arkuszami zbierania danych i załącznikami zostanie wysłany do zatwierdzenia przez Komisję ds. Etyki i Badań Szpitala Uniwersyteckiego w Getafe, która poprosi o zgodę na odstąpienie ze względu na charakterystykę projektu badania (nieinterwencja badanie do celów statystycznych, plan działania na rzecz poprawy jakości opieki, w sytuacji zagrożenia zdrowia), zgodnie z prawem hiszpańskim.

To badanie nie obejmuje żadnej grupy kontrolnej. Udział w tym badaniu nie wiąże się z żadnym ryzykiem dla włączonych pacjentów, ponieważ opiera się na zwykłej praktyce klinicznej powszechnie stosowanej we wszystkich szpitalach, która jest już stosowana w Szpitalu Uniwersyteckim Getafe.

Badanie będzie oparte na hiszpańskim ustawodawstwie dotyczącym badań biomedycznych oraz zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi ochrony danych osobowych i ich gwarancją, że tożsamość uczestnika będzie utrzymywana w tajemnicy i anonimowości przez cały czas trwania badania, w taki sposób, że nikt zbierane będą dane osobowe umożliwiające identyfikację osób objętych badaniem i zbierane będą wyłącznie dane niezbędne do realizacji celów badania.

Poufność Wykorzystywanie, ujawnianie, publikowanie lub rozpowszechnianie dokumentu nie jest dozwolone w żaden sposób bez pisemnej zgody Komitetu Sterującego. Biorąc pod uwagę, że badanie proponuje analizę zwykłej praktyki klinicznej, uważa się, że nie ma sensu zawieranie ubezpieczenia od odpowiedzialności cywilnej, ponieważ jest to badanie kliniczne o niskiej intensywności.

W okresie włączenia uczestników baza danych, do której dostęp będzie miał wyłącznie zespół koordynujący badanie (kierownik i współbadacze), będzie generowana anonimowo, z nieodwracalną dysocjacją danych osobowych.