Kriittisesti sairaiden COVID-19-potilaiden kuolleisuuden analyysi

Johdanto Maailman terveysjärjestö (WHO) on hiljattain julistanut SARS-CoV-2 (COVID-19) -taudin kansainväliseksi kansanterveyshätähälytykseksi. Tämä jatkuva COVID-19-taudin pandemia on tuhoisa huolimatta laajalle levinneistä valvontatoimenpiteistä, mikä luo haasteen kansalliselle terveydenhuollolle. Epidemian alusta tämän projektin päivämäärään asti maailmassa on havaittu yli 800 000 tapausta, joista lähes 214 000 on havaittu Espanjassa.

Hiljattain tehdyn kliinisten ominaisuuksien analyysin tulokset valitussa 1 099 COVID-19-potilaan kohortissa kaikkialla Kiinassa ovat osoittaneet, että jopa 15 % (173/1 099) sairastui vakavaan sairauteen American Thoracic -kliinisten kriteerien mukaan vakavalle yhteisökeuhkokuumeelle. Yhteiskunta ja näistä vakavasti sairaista potilaista 20,6 % esitti ottamista tehohoitoyksiköille (ICU) (33/173, 19 %) tai mekaanisen ventilaation käyttöä, sekä invasiivista että ei-invasiivista. invasiivinen (81/173, 46 %) tai kuolema (14/173, 8 %).

Retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 52 kriittisesti sairasta COVID-19-potilasta, jotka vietiin tehohoitoon Wuhan Jin Yin-tan -sairaalassa (Wuhan, Kiina), 28 päivän kuolleisuusasteeksi todettiin 61 %. mukana olevien potilaiden kuolinsyitä ei raportoitu.

Nykyään karkea kuolleisuus Euroopassa on 5,4 % ilmoitetuista tapauksista, vaikka on tärkeää huomata, että tähän laskelmaan liittyy useita ilmoituspoikkeamia ja maiden erilaiset diagnostiset testikäytännöt sekä todennäköiset erot terveydenhuollon ja väestörakenteen malleissa. maiden välillä. Vastaavasti Espanjassa kuolleisuus kansalliselle valvontaverkostolle ilmoitetun 213 024 tapauksen ollessa 10,4 prosenttia. Mallinnolla on arvioitu sairaalassa olleiden tapausten kuolleisuus voi nousta 14 %:iin (95 % luottamusväli [CI] 3,9 % -32 %). Kriittisesti sairaiden COVID-19-potilaiden kuolleisuus ja kuolinsyyt Espanjassa ovat kuitenkin edelleen tuntemattomia.

Toistaiseksi ei suositella erityistä viruslääkitystä, jonka on osoitettu olevan tehokas 2019-SARS-CoV-2-infektioon. Tartunnan saaneille suositellaan oireenmukaista ja tukevaa hoitoa sekä hengitys- ja kontaktieristystä.

Selektiivinen ruoansulatuskanavan dekontaminaatio (SDD) on ennaltaehkäisevä hoito kriittisesti sairaille potilaille, jotka vaativat pääasiassa invasiivista mekaanista ventilaatiota. Hoito perustuu suunnielun tahnaan ja enteraaliseen suspensioon, joka sisältää mikrobilääkkeitä (yleensä tobramysiiniä, kolistiinia ja sienilääkettä) ja suonensisäistä antibioottia (yleensä kefalosporiinia). . toinen sukupolvi), annettu teho-osastohoidon 4 ensimmäisen päivän aikana. SDD:n tavoitteena on estää tai hävittää mahdollisten patogeenisten mikro-organismien, kuten aerobisten gramnegatiivisten basillien (AGNB) ja metisilliinille herkän Staphylococcus aureuksen, epänormaalit, suunnielun ja suoliston kuljetukset potilailla, joilla on sairaalainfektion riski. Kriittisesti sairailla potilailla on korkealla todisteella osoitettu, että SDD ehkäisee vakavia infektioita ja vähentää kuolleisuutta. Kahdessa Kiinan sairaalassa tehdyssä havainnointitutkimuksessa 51 %:lle potilaista kehittyi sairaalainfektio, ja tämä ilmaantuvuus liittyi kuolleisuuden kasvuun. Siksi SDD:n ennaltaehkäisevää strategiaa voitaisiin olettaa vaihtoehtona vähentää kuolleisuutta ja infektioiden ilmaantuvuutta kriittisesti sairailla COVID-19-potilailla. Tätä hypoteesia ei kuitenkaan ole vielä arvioitu.

Tällä hetkellä havainnointitutkimukset keskittyvät kriittisesti sairaiden COVID-19-potilaiden kliinisiin ominaisuuksiin ja heidän kuolleisuuteensa liittyviin tekijöihin, joiden otoskoko on pieni, minkä vuoksi kriittisesti sairaiden potilaiden epidemiologian tuntemus on selvästi riittämätön. Ja mikä vielä olennaista, tämä tietämättömyyden skenaario, kun se ekstrapoloidaan Espanjan nykyisen taudinpurkauksen tilanteeseen, meidän on kuvattava COVI-19:n epidemiologisia ilmenemismuotoja Espanjassa, jotta voimme käsitellä sitä turvallisesti ja tehokkaasti. Espanjan COVID-19-epidemian hallinnan ja hoidon haaste.

Erityisesti tutkimus keskittyy kriittisesti sairaisiin COVID-19-potilaisiin kahdesta syystä:

He edustavat potilaiden ryhmää, jotka käyttävät eniten aineellisia ja ammatillisia resursseja terveydenhuoltojärjestelmässä.

Tämänhetkisen pandemian ja terveydenhuollon haasteen vuoksi on asianmukaista suorittaa COVID-19-taudin epidemiologinen seuranta, jotta voidaan luotettavasti määrittää kuolleisuus ja sairastuvuus tässä potilasryhmässä sekä SARS-tartunnan riskitekijät. CoV-2 liittyy kuolleisuuteen.

Tavoite Päätavoitteena on arvioida teho-osastolle otettujen kriittisesti sairaiden COVID-19-potilaiden kuolleisuutta sekä analysoida kuolleisuuteen liittyviä tekijöitä.

Toissijaiset tavoitteet:

Analysoida epidemiologisia ominaisuuksia kriittisesti sairaiden potilaiden, joilla on vahvistettu COVID-19 Espanjassa.

Kuvailla tavanomaista kliinistä käytäntöä kriittisesti sairaiden aikuisten COVID-19-potilaiden teho-osastolla, tunnistaa riskimallit ja saatujen hoitojen mahdollinen tehokkuus tai haittavaikutukset.

Vertaa SDD-hoitoa saaneiden kriittisesti sairaiden COVID-19-potilaiden kuolleisuutta niihin, jotka eivät saaneet SDD:tä.

Kuvatakseen kuolinsyytä kriittisesti sairaiden COVID-19-potilaiden, jotka saivat invasiivista mekaanista ventilaatiota.

Menetelmäsuunnittelu: Tehdään havainnollinen, prospektiivinen ja monikeskustutkimus, johon osallistuu 12 tehohoitoyksikköä Madridissa (Getafen yliopistosairaala koordinoivana keskuksena; Puerta de Hierron yliopistollinen sairaala, Cosladan yliopistollinen sairaala del Henares, Torrejónin yliopistollinen sairaala, sairaala Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre ja Santa Creun sairaalassa Sant Paussa Barcelonassa). Sisällytämiskriteerit: yli 18-vuotiaat potilaat, jotka on otettu teho-osastolle COVID-19-diagnoosilla.

Rekrytointijakso: Tutkimus alkaa, kun Universitario de Getafen sairaalan etiikka- ja tutkimuskomitea on hyväksynyt tutkimuksen. Arvioitu päivämäärä on huhtikuu 2020 ja sen arvioitu kesto on 3 kuukautta.

Tapausmääritys: Kaikki kriittisesti sairaat potilaat, joilla on positiivinen hengitystienäytteen tulos (henkitorven aspiraatti tai nenänielun erite), jotka käyttävät SARS-CoV-2-viruksen PCR-tekniikkaa ja jotka vaativat pääsyn teho-osastolle tutkimuksessa, katsotaan vahvistetuksi COVID-tapaukseksi. 19 potilaasta vastaavan lääkärin.

Tiedonkeruu: Demografiset muuttujat: ikä, sukupuoli, teho-osastolle pääsyn syy.

Liitännäissairaudet: vakavuus teho-osastolle (SAPSIII); Päivittäinen SOFA päivään 7 asti, diabetes mellitus, korkea verenpaine, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, muut krooniset keuhkosairaudet (interstitiaalinen keuhkosairaus), krooninen munuaisten vajaatoiminta, aikaisempi maksasairaus (kirroosi), immunosuppressio, aikaisempi sydänsairaus (iskeeminen, läppäsairaus), krooniset rytmihäiriöt (eteisvärinä); aiempi aivoverenkiertohäiriö (iskeeminen tai verenvuoto).

Noninvasiivinen hengitystuki ennen teho-osastolle tuloa: ei-invasiivinen ventilaatio tai korkeavirtaushoito nenäkanyylillä ja noninvasiivisen hengitystuen kesto.

Invasiiviset hengitystukiparametrit ensimmäisten 7 päivän aikana: hengityksen tilavuus, positiivisen uloshengityksen loppupaineen taso, tasannepaine, sisäänhengityshappifraktio. Biokemialliset arvot ja valtimoverikaasut, verenkuva ja hyytymisparametrit tehoosastolle saapumisen yhteydessä ensimmäisten 7 päivän aikana teho-osastolle saapumisesta. COVID-19-tautiin teho-osaston aikana saadut farmakologiset hoidot: atsitromysiini, kortikosteroidit, hydroksiklorokiini, antiretroviraaliset lääkkeet (lopinaviiri/ritonaviiri), tosilitsumabi, oseltamiviiri, darunabiiri, remdesivir, barisitinibi.

Teho-osastolla saadut bakteeri-/sieni-infektiot (keuhkokuume, bakteriemia): eristetyt mikro-organismit diagnostisissa näytteissä, eristettyjä mikro-organismeja seurantanäytteissä (suunnielun ja peräsuolen, jos valvontanäytteitä on saatavilla); antibioottihoito.

Hengityksen hallinta: makuuasentoon asettaminen, sisäänhengitetyn typpioksidin antaminen, trakeostomia, trakeotomia päivämäärä, trakeotomia (kirurginen, perkutaaninen).

Ennalta määriteltyjen kuolinsyiden luokitus:

Refraktaarinen hypoksemia (perifeerinen happisaturaatio pulssioksimetrialla mitattuna alle 80 % tai PaO2 <60 mmHg valtimoverinäytteestä) maksimaalisesta hengitystuesta huolimatta (FiO2 100 %, PEEP-taso> 5 cm H2O) ylläpito-MAP> 60 mmHg 3. tuntia ennen exitus lethalista.

Tulenkestävä shokki (keskimääräinen valtimopaine alle 60 mmHg huolimatta vasoaktiivisesta tuesta norepinefriinillä > 2 mcg/kg/min ja/tai dobutamiinilla > 20 mikrogr/kg/min ja seerumin laktaattitasolla > 2 mmol/l 3 tuntia ennen exitus lethalis), liittyy tai ei ole elimen vajaatoimintaa, mutta perifeerinen happisaturaatio on pulssioksimetrialla mitattuna yli 90 % ilman todisteita dokumentoidusta infektiosta edellisten 48 tunnin aikana.

Septinen shokki. Tulenkestävä shokki, joka täyttää aiemmat kriteerit sekä dokumentoidun infektion esiintyminen 48 tunnin aikana ennen exitus lethalista.

Muut: Keuhkotromboembolia (määritetty kliinisen epäilyn perusteella, liitetty johonkin luokitukseen [Wells tai Geneve] alhaisen, keskitasoisen tai suuren todennäköisyyden ja korkean D-dimeerin (> 500 μg/l) määrityksen mukaan 24 tuntia ennen exitus lethalista; epäyhtenäinen verenvuoto; jatrogeeniset hengityskomplikaatiot (vahingossa tapahtuva orotrakeaaliputken ulostulo ilman keinotekoisia hengitysteitä, kuolemaan johtava orotrakeaaliputken tukos); Rytmihäiriöt: äkillinen, odottamaton pahanlaatuisten rytmihäiriöiden ilmaantuminen (reversiibeli kammiovärinä) tai asystolia. Rytmihäiriöt, jotka ilmenevät viimeisten minuuttien aikana ennen exitus lethalista, suljetaan pois.

Päätulokset. Tehohoitokuolleisuus, 28 päivän kuolleisuus ja sairaalakuolleisuus. Toissijaiset tulokset: sairaalainfektioiden ilmaantuminen teho-osastolle käynnin aikana (hengityslaitteeseen liittyvä keuhkokuume, sairaalakeuhkokuume, katetriin liittyvä bakteremia, bakteremia); komplikaatioiden kehittyminen teho-osastolle käynnin aikana (akuutin hengitysvaikeuden kehittyminen, barotrauma, elinten vajaatoiminnan kehittyminen [sydän-, munuais-, maksa-, hematologinen]), mekaanisen ventilaation kesto, teho-osaston hoidon kesto, sairaalahoidon kesto, elämisen tukeminen, ja kuolinsyy.

Tilastollinen analyysi. Koska arvioitu kuolleisuus on 40 % teho-osastolla sairaalahoidossa olevista tapauksista, sopivuusotokseksi arvioidaan 600 osallistujaa. Kun otetaan huomioon 15 prosentin menetys tuloksista, 750 tutkittavaa otetaan lopulta mukaan.

Kriittisesti sairaiden COVID-19-potilaiden kuolleisuuteen liittyvien riskitekijöiden arvioimiseksi tehdään logistinen malli, joka on mukautettu lähtötilanteen muuttujiin (ikä, vaikeusaste teho-osastolle), saadun empiirisen hoidon ja ei-invasiivisen hengitystuen epäonnistumisen.

COVID-19:n empiiristen hoitojen tehokkuus määritetään logistisella analyysillä, joka on mukautettu iän, vastaanoton vakavuuden ja teho-osaston komplikaatioiden mukaan.

Lisäksi ehdotetaan kerrostettua klusterianalyysiä SDD-strategiaa käyttäville teho-osastoille ja yksiköille, jotka eivät rutiininomaisesti käytä SDD:tä.

Tietojen laatu. Tutkimuksen ohjauskomitea tarkastelee ja hyväksyy tiedot ja validoi kunkin keskuksen yhteistyössä toimiva tutkija. Kaikki tiedot tarkistetaan keskitetysti. Hälytykset lähetetään kadonneista tiedoista, poikkeavista tiedoista tai niiden ristiriitaisuuksista.

Jokaisessa keskuksessa paikalliset tutkimustutkijat tarkastelevat tietoja 5 %:lta satunnaisesti valituista osallistujista ja kaikilta osallistujilta, joista arvioijilla saattaa olla kysymyksiä epäjohdonmukaisista tiedoista.

Kaikkien mukana olevien tapausten tiedonkeruun varmistaa ulkopuolisen CRO:n kautta palkattu riippumaton tutkimuskoordinaattori, joka arvioi tiedonkeruun laadun päätutkijasta riippumatta. Tiedonkeruuta arvioidaan uudelleen, kunnes lomakkeet ja kaikki tulokset on täytetty.

Koehenkilöiden sisällyttämiseksi lopulliseen analyysiin vaaditaan täydelliset tiedot, ja vain koehenkilöt, joista puuttuu tietoja, hyväksytään primäärimuuttujista tai potilaat, joiden tiedot puuttuvat alle 10 % toissijaisista muuttujista, jos tutkijat eivät pysty hakemaan niitä. Kaikki omituiset tiedot lähetetään vertailukeskuksiin tarkistettavaksi. Puuttuvien tietojen esiintyminen päämuuttujista on syynä osallistujan sulkemiseen pois analyysistä.

Eettis-juridiset näkökohdat. Selvitys tehdään päivitetyn Helsingin julistuksen uusimman version mukaisesti. Tutkimuspöytäkirja sekä tiedonkeruulomakkeet ja liitteet lähetetään hyväksyttäväksi Getafen yliopistollisen sairaalan etiikka- ja tutkimuskomitealle, jossa pyydetään lupaa tutkimussuunnitelman ominaisuuksien vuoksi (ei-interventio). tutkimus tilastotarkoituksiin, toimintasuunnitelma hoidon laadun parantamiseksi, terveydenhuollon hätätilanteessa) Espanjan lain mukaisesti.

Tämä tutkimus ei sisällä kontrolliryhmää. Tähän tutkimukseen osallistuminen ei aiheuta riskiä mukana oleville potilaille, koska se perustuu tavanomaiseen, kaikissa sairaaloissa yleisesti käytössä olevaan kliiniseen käytäntöön, jota sovelletaan jo Getafen yliopistollisessa sairaalassa.

Tutkimus perustuu Espanjan biolääketieteellistä tutkimusta koskevaan lainsäädäntöön ja kansallisten henkilötietojen suojaa koskevien lakien mukaisesti ja takaa, että tutkittavan henkilöllisyys pidetään luottamuksellisena ja anonyyminä koko tutkimuksen ajan siten, että kerätään henkilötietoja, jotka mahdollistavat mukana olevien koehenkilöiden tunnistamisen ja kerätään vain opiskelutavoitteiden saavuttamiseksi tarpeellisia tietoja.

Luottamuksellisuus Asiakirjan käyttö, julkistaminen, julkaiseminen tai levittäminen ei ole millään tavalla sallittua ilman ohjauskomitean kirjallista lupaa. Koska tutkimuksessa ehdotetaan tavanomaisen kliinisen käytännön analysointia, vastuuvakuutuksen ottamista ei pidetä tarkoituksenmukaisena, koska kyseessä on matalan intensiteetin kliininen tutkimus.

Osallistujien mukaan ottamisen aikana tietokanta, johon vain tutkimusta koordinoiva ryhmä (päätutkija ja rinnakkaistutkijat) pääsee, luodaan anonyymisti, ja henkilötiedot erotetaan peruuttamattomasti.