Analys av dödligheten hos kritiskt sjuka patienter med covid-19

Inledning Världshälsoorganisationen (WHO) har nyligen deklarerat SARS-CoV-2 (COVID-19) sjukdom som ett internationellt larm för folkhälsan. Denna pågående pandemi av COVID-19-sjukdomen är förödande, trots omfattande implementering av kontrollåtgärder, vilket skapar en utmaning för den nationella hälso- och sjukvården. Sedan epidemins början fram till datumet för detta projekt har mer än 800 000 fall upptäckts i världen, varav nästan 214 000 har upptäckts i Spanien.

Resultaten av den nyligen genomförda analysen av kliniska egenskaper hos en utvald kohort av 1 099 COVID-19-patienter i hela Kina har visat att upp till 15 % (173 / 1 099) utvecklade allvarlig sjukdom enligt de amerikanska kliniska kriterierna för thorax för svår samhällspneumoni. Samhället, och av dessa allvarligt sjuka patienter, presenterade 20,6 % som inläggning på intensivvårdsavdelningar (ICU) (33/173, 19 %), eller användning av mekanisk ventilation, både invasiv och icke-invasiv. invasiv (81/173, 46 %) eller död (14/173, 8 %).

I en retrospektiv studie som inkluderade 52 kritiskt sjuka patienter med covid-19 inlagda på intensivvårdsavdelningen (ICU) från Wuhan Jin Yin-tan Hospital (Wuhan, Kina), fann man en 28-dagars dödlighet på 61 %, även om dödsorsakerna för de inkluderade patienterna rapporterades inte.

Nuförtiden är den råa dödligheten i Europa 5,4 % av de rapporterade fallen, även om det är viktigt att notera att denna beräkning är föremål för flera meddelandefördomar och på grund av de olika diagnostiska testpolicyerna i länderna och sannolika skillnader i sjukvård och demografiska modeller mellan länder. Likaså i Spanien är dödligheten med 213 024 fall som anmälts till National Surveillance Network 10,4 %. Med hjälp av modellering har en dödlighet uppskattats bland inlagda fall som kan nå 14 % (95 % konfidensintervall [CI] 3,9 % -32 %). Men dödligheten och dödsorsakerna för kritiskt sjuka patienter med covid-19 i Spanien är fortfarande okända.

Hittills rekommenderas ingen specifik antiviral behandling som har visat sig vara effektiv för 2019-SARS-CoV-2-infektionen. Symtomatisk och stödjande vård, tillsammans med andnings- och kontaktisolering, rekommenderas för infekterade individer.

Selektiv matsmältningsdekontaminering (SDD) är en profylaktisk behandling för kritiskt sjuka patienter, som huvudsakligen kräver invasiv mekanisk ventilation, baserad på en orofarynxpasta och en enteral suspension som innehåller antimikrobiella medel (vanligtvis tobramycin, kolistin och en antifungal) och ett intravenöst antibiotikum (vanligtvis . andra generationen), administreras under de första 4 dagarna av intensivvårdsbehandling. Målet med SDD är att förhindra eller utrota, om det finns, den onormala, orofaryngeala och intestinala transporten av potentiellt patogena mikroorganismer, såsom aeroba gramnegativa baciller (AGNB), meticillinkänsliga Staphylococcus aureus, hos patienter med risk för sjukhusinfektioner. Hos kritiskt sjuka patienter har det med hög evidens påvisats att SDD förebygger allvarliga infektioner och minskar dödligheten. I en observationsstudie på två sjukhus i Kina utvecklade 51 % av patienterna en sjukhusförvärvad infektion och denna incidens var associerad med en ökning av dödligheten. Därför kan den förebyggande strategin för SDD postuleras som ett alternativ för att minska dödligheten och förekomsten av infektioner hos kritiskt sjuka patienter med COVID-19. Denna hypotes har dock inte utvärderats för närvarande.

För närvarande fokuserade observationsstudier på de kliniska egenskaperna hos kritiskt sjuka patienter med covid-19 och faktorerna förknippade med deras dödlighet små urvalsstorlekar, vilket gör kunskapen om epidemiologin hos kritiskt sjuka patienter uppenbart otillräcklig. Och vad som är mer relevant, detta scenario av brist på kunskap, när det extrapoleras till situationen för det nuvarande utbrottet i Spanien, placerar oss i behovet av att beskriva de epidemiologiska manifestationerna av COVI-19 i Spanien för att hantera med säkerhet och effektivitet utmaningen med att kontrollera och behandla utbrottet i Spanien av covid-19.

Specifikt kommer studien att fokusera på kritiskt sjuka patienter med COVID-19 av två skäl:

De representerar den kohort av patienter med högst användning av materiella och professionella resurser i hälsosystemet.

Med tanke på den nuvarande pandemi- och hälsoutmaningen är det därför relevant att genomföra en epidemiologisk övervakning av COVID-19-sjukdomen för att på ett tillförlitligt sätt definiera förekomsten av dödlighet och sjuklighet hos denna patientgrupp, såväl som riskfaktorerna för infektion med SARS- CoV-2 associerat med dödlighet.

Mål Huvudsyftet är att utvärdera dödligheten hos kritiskt sjuka patienter med covid-19 inlagda på intensivvårdsavdelningen, samt att analysera faktorer som är förknippade med dödlighet.

De sekundära målen:

Att analysera de epidemiologiska egenskaperna hos kritiskt sjuka patienter med bekräftad COVID-19 i Spanien.

Att beskriva den vanliga kliniska praxisen på intensivvårdsavdelningen för kritiskt sjuka vuxna patienter med covid-19, för att identifiera riskmönster och möjlig effektivitet eller negativa effekter av de behandlingar som mottagits.

Att jämföra dödligheten för kritiskt sjuka patienter med COVID-19 som behandlats med SDD jämfört med de som inte fått SDD.

För att beskriva dödsorsaken för kritiskt sjuka patienter med COVID-19 fick invasiv mekanisk ventilation.

Metoddesign: En observationell, prospektiv och multicenterstudie kommer att genomföras, som omfattar 12 intensivvårdsavdelningar i Madrid (Universitetssjukhuset i Getafe, som koordinerande centrum; Universitetssjukhuset Puerta de Hierro, Universitetssjukhuset del Henares i Coslada, Universitetssjukhuset i Torrejón, sjukhuset Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre, och Hospital Santa Creu i Sant Pau i Barcelona). Inklusionskriterier: patienter över 18 år som är inlagda på intensivvårdsavdelningen med den bekräftade diagnosen covid-19.

Rekryteringsperiod: Studien kommer att starta när studien har godkänts av Ethics and Research Committee of Hospital Universitario de Getafe med ett förväntat datum april 2020, med en beräknad varaktighet på 3 månader.

Falldefinition: Alla kritiskt sjuka patienter med ett positivt resultat av luftvägsprov (trakeal aspirat eller nasofaryngealt exsudat) som använder PCR-tekniken för SARS-CoV-2-viruset och som kräver inläggning på intensivvårdsavdelningen vid rättegången kommer att betraktas som ett bekräftat fall av covid- 19 av den läkare som ansvarar för patienten.

Datainsamling: Demografiska variabler: ålder, kön, anledning till inläggning på intensivvårdsavdelningen.

Komorbiditeter: svårighetsgrad vid intensivvårdsinläggning (SAPSIII); Daglig SOFA fram till dag 7, diabetes mellitus, högt blodtryck, kronisk obstruktiv lungsjukdom, andra kroniska lungsjukdomar (interstitiell lungsjukdom), kronisk njursvikt, tidigare leversjukdom (cirros), immunsuppression, tidigare hjärtsjukdom (ischemisk, valvulär), kroniska arytmier (förmaksflimmer); tidigare cerebrovaskulär sjukdom (ischemisk eller hemorragisk).

Icke-invasivt andningsstöd före intensivvårdsinläggning: icke-invasiv ventilation, eller högflödesbehandling med näskanyl, och varaktigheten av icke-invasiv andningsstöd.

Invasiva andningsstödparametrar under de första 7 dagarna: tidalvolym, nivå av positivt slutexpiratoriskt tryck, platåtryck, inandningsfraktion av syre. Biokemivärden och arteriella blodgaser, blodtal och koagulationsparametrar vid inläggning på intensivvårdsavdelningen under de första 7 dagarna från intensivvårdsinläggning. Farmakologiska terapier mot COVID-19-sjukdomen under intensivvårdsvistelsen: azitromycin, kortikosteroider, hydroxiklorokin, antiretrovirala medel (lopinavir/ritonavir), tocilizumab, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinib.

Bakterie-/svampinfektioner förvärvade på intensivvårdsavdelningen (lunginflammation, bakteriemi): isolerade mikroorganismer i diagnostiska prover, isolerade mikroorganismer i övervakningsprover (orofarynx och rektum om övervakningsprover finns tillgängliga); antibiotikabehandling.

Ventilationshantering: liggande positionering, administrering av inhalerad kväveoxid, utförande av trakeostomi, datum för trakeotomi, modalitet för trakeotomi (kirurgisk, perkutant).

Klassificering av fördefinierade dödsorsaker:

Refraktär hypoxemi (perifer syremättnad mätt med pulsoximetri mindre än 80 %, eller PaO2 <60 mmHg av arteriellt blodprov) trots maximalt ventilationsstöd (FiO2 100 %, PEEP-nivå > 5 cm H2O) med underhålls-MAP> 60 mmHg i de 3 timmar före exitus lethalis.

Refraktär chock (medelartärtryck mindre än 60 mmHg trots vasoaktivt stöd med noradrenalin vid > 2 mcg/kg/min och/eller dobutamin vid > 20 mikrogr/kg/min, och serumlaktatnivå > 2 mmol/L under de 3 timmarna innan till exitus lethalis), förknippad eller inte med organsvikt, men med perifer syremättnad mätt med pulsoximetri större än 90 %, utan bevis på dokumenterad infektion under de senaste 48 timmarna.

Septisk chock. En refraktär chock som uppfyller tidigare kriterier plus närvaron av en dokumenterad infektion under de 48 timmarna före exitus lethalis.

Övriga: Pulmonell tromboembolism (definierad baserat på klinisk misstanke, associerad med någon av klassificeringarna [Wells eller Geneva] enligt låg, medel eller hög sannolikhet och bestämningen av den höga D-dimeren (> 500 μg/L) i de 24 timmar före exitus lethalis; Okoherbar blödning; Yatrogena respiratoriska komplikationer (oavsiktlig utträde av orotrakealtuben med omöjlighet att erhålla en konstgjord luftväg, dödlig obstruktion av orotrakealtuben); Arytmier: plötslig oväntad uppkomst av malign ventirribrillation (eller fiverskulär elakartad sjukdom). asystole. Arytmier som uppträder under de sista minuterna före exitus lethalis kommer att uteslutas.

Huvudresultat. ICU-dödlighet, 28-dagarsmortalitet och sjukhusdödlighet. Sekundära resultat: uppkomst av sjukhusinfektioner under intensivvårdsinläggning (ventilatorrelaterad lunginflammation, nosokomial lunginflammation, kateterrelaterad bakteriemi, bakteriemi); utveckling av komplikationer under intensivvårdsinläggning (utveckling av akut andnöd, barotrauma, utveckling av organsvikt [kardiovaskulär, njur-, lever-, hematologisk]), varaktighet av mekanisk ventilation, längd på intensivvårdsvistelse, längd på sjukhusvistelse, tillbakadragande av livstöd, och dödsorsaken.

Statistisk analys. Med tanke på den uppskattade dödligheten för 40 % av fallen som är inlagda på ICU, kommer en bekvämlighetsurval på 600 deltagare att uppskattas. Med tanke på en förlust på 15 % för resultaten kommer 750 ämnen slutligen att inkluderas.

För att utvärdera riskfaktorer förknippade med dödligheten hos kritiskt sjuka patienter med COVID-19 kommer en logistisk modell justerad för baslinjevariabler (ålder, svårighetsgrad vid intensivvårdsinläggning), mottagen empirisk behandling, misslyckande av icke-invasivt andningsstöd att utföras.

Effektiviteten av empiriska behandlingar för COVID-19 kommer att utföras genom logistisk analys justerad för ålder, svårighetsgrad vid inläggning och komplikationer under intensivvårdsinläggning.

Dessutom kommer en stratifierad klusteranalys att föreslås för ICU som tillämpar SDD-strategin och enheter som inte rutinmässigt använder SDD.

Datakvalitet. Uppgifterna kommer att granskas och godkännas av studiens styrkommitté och valideras av den samarbetande forskaren som ansvarar för varje center. All data kommer att granskas centralt. Varningar kommer att skickas för förlorad data, avvikande data eller avvikelser i dessa.

Vid varje center kommer lokala studieutredare att granska data från 5 % av slumpmässigt utvalda deltagare och alla deltagare om vilka utvärderare kan ha frågor om inkonsekventa data.

Datainsamlingen för alla inkluderade fall kommer att verifieras av en oberoende forskningssamordnare anlitad genom en extern CRO och som kommer att utvärdera kvaliteten på datainsamlingen oberoende av huvudforskaren. Datainsamlingen kommer att omvärderas tills formulären och alla resultat är ifyllda.

Fullständig data kommer att krävas för att inkludera försökspersoner i den slutliga analysen, och endast försökspersoner utan saknade data kommer att accepteras för de primära variablerna eller patienter med saknade data mindre än 10 % för de sekundära variablerna, om dessa inte kan hämtas av utredarna. All bisarr data kommer att skickas till referenscentra för verifiering. Förekomsten av saknade data i huvudvariablerna kommer att vara anledningen till att deltagaren i analysen utesluts.

Etiska-juridiska aspekter. Studien kommer att genomföras i enlighet med den uppdaterade Helsingforsdeklarationen i dess senaste version. Studieprotokollet, tillsammans med datainsamlingsbladen och bilagorna kommer att skickas för godkännande till etik- och forskningskommittén vid universitetssjukhuset i Getafe, och kommer att be dem om ett medgivande om undantag på grund av egenskaperna hos studiedesignen (icke-intervention). studie för statistiska ändamål, handlingsplan för att förbättra kvaliteten på vården, i en nödsituation för hälsan), enligt de spanska lagarna.

Denna studie inkluderar inte någon kontrollgrupp. Deltagande i denna studie innebär ingen risk för de inkluderade patienterna eftersom den är baserad på den vanliga kliniska praxis som är allmänt bruk på alla sjukhus, som redan tillämpas på Getafe University Hospital.

Studien kommer att baseras på den spanska lagstiftningen för biomedicinsk forskning, och i enlighet med nationella lagar för skydd av personuppgifter och garanti för dem att identiteten på försökspersonen kommer att hållas konfidentiell och anonym under hela studien, på ett sådant sätt att ingen personuppgifter kommer att samlas in som gör det möjligt att identifiera de ingående försökspersonerna och endast de uppgifter som är nödvändiga för att uppnå studiemålen kommer att samlas in.

Sekretess Användning, avslöjande, publicering eller spridning av dokumentet är inte tillåtet på något sätt utan skriftligt medgivande från styrkommittén. Med tanke på att studien föreslår analys av den vanliga kliniska praxisen, anses det inte relevant att teckna en ansvarsförsäkring, eftersom det är en lågintensiv klinisk studie.

Under perioden för inkludering av deltagarna kommer databasen som endast det studiekoordinerande teamet (huvudutredare och medutredare) kommer att ha tillgång till att skapas anonymt, med oåterkallelig dissociation av personuppgifter.