COVID-19危重症患者死亡率分析

简介 世界卫生组织 (WHO) 最近宣布 SARS-CoV-2 (COVID-19) 疾病为国际警报公共卫生紧急事件。 尽管广泛实施了控制措施，但这种持续的 COVID-19 疾病大流行是毁灭性的，这给国家医疗保健带来了挑战。 自疫情开始到本项目开展之日，全球已发现超过 800,000 例病例，其中近 214,000 例发生在西班牙。

最近对中国 1,099 名 COVID-19 患者的选定队列进行临床特征分析的结果表明，根据美国胸科重症社区肺炎临床标准，高达 15% (173 / 1,099) 的患者发展为重症。 社会和这些重病患者中，20.6% 的人入住重症监护病房 (ICU) (33/173, 19%)，或使用有创和无创机械通气。 侵袭性 (81/173, 46%) 或死亡 (14/173, 8%)。

在一项纳入武汉金银潭医院（中国武汉）重症监护室 (ICU) 的 52 名 COVID-19 重症患者的回顾性研究中，发现 28 天死亡率为 61%，尽管未报告包括的患者的死因。

如今，欧洲的粗死亡率为报告病例的 5.4%，但需要注意的是，这一计算受到多重通知偏差的影响，并且由于各国的诊断测试政策不同，以及医疗保健和人口统计模型可能存在差异国家之间。 同样，在西班牙，向国家监测网络通报的 213,024 例病例的死亡率为 10.4%。 使用模型，估计住院病例的死亡率可能达到 14%（95% 置信区间 [CI] 3.9% -32%）。 然而，西班牙 COVID-19 重症患者的死亡率和死因仍然未知。

迄今为止，尚未推荐对 2019-SARS-CoV-2 感染有效的特定抗病毒治疗。 建议对感染者进行对症和支持治疗，并进行呼吸和接触隔离。

选择性消化去污 (SDD) 是一种针对危重患者的预防性治疗，主要需要有创机械通气，基于口咽糊剂和含有抗菌剂（通常是妥布霉素、多粘菌素和抗真菌剂）和静脉注射抗生素（通常是头孢菌素）的肠内悬浮液. 第二代），在 ICU 治疗的前 4 天给药。 SDD 的目标是预防或根除（如果存在）潜在致病微生物的异常、口咽和肠道转运，例如好氧革兰氏阴性杆菌 (AGNB)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，以及存在院内感染风险的患者。 在重症患者中，大量证据表明，SDD 可预防严重感染并降低死亡率。 在中国两家医院进行的一项观察性研究中，51% 的患者发生了医院获得性感染，并且这一发病率与死亡率增加有关。 因此，可以假设 SDD 的预防策略是降低 COVID-19 重症患者死亡率和感染发生率的替代方法。 但是，目前尚未对这一假设进行评估。

目前，观察性研究主要集中在COVID-19危重症患者的临床特征及其死亡率相关因素的样本量较小，对危重症患者流行病学的认识明显不足。 更重要的是，这种缺乏知识的情况，当外推到西班牙当前爆发的情况时，使我们需要描述西班牙 COVI-19 的流行病学表现，以便安全有效地处理控制和治疗 COVID-19 在西班牙爆发的挑战。

具体而言，该研究将重点关注 COVID-19 重症患者，原因有二：

他们代表了卫生系统中物质和专业资源使用率最高的患者群体。

鉴于当前的大流行和医疗保健挑战，因此有必要对 COVID-19 疾病进行流行病学监测，以可靠地确定这组患者的死亡率和发病率，以及感染 SARS 的危险因素- CoV-2 与死亡率相关。

目的 主要目的是评估入住 ICU 的重症 COVID-19 患者的死亡率，并分析与死亡率相关的因素。

次要目标：

分析西班牙确诊 COVID-19 的重症患者的流行病学特征。

描述重症监护室中 COVID-19 成年重症患者的常规临床实践，以确定风险模式以及所接受治疗的可能有效性或不良反应。

比较接受 SDD 治疗和未接受 SDD 治疗的 COVID-19 重症患者的死亡率。

描述接受有创机械通气的 COVID-19 重症患者的死亡原因。

方法设计：将开展一项观察性、前瞻性和多中心研究，涉及马德里的 12 个 ICU（赫塔菲大学医院作为协调中心；耶罗门大学医院、科斯拉达埃纳雷斯大学医院、托雷洪大学医院、医院Universitario Ramón y Cajal、Infanta Cristina 医院、Del Tajo 医院、Quirón Madrid Sanchinarro 医院、Universitario Severo Ochoa 医院、Universitario Gregorio Marañón 医院、Universitario de Móstoles 医院、Universitario La Princesa 医院、Universitario La Paz 医院、Universitario Doce de Octubre 医院和巴塞罗那 Santa Creu i Sant Pau 医院）。 纳入标准：确诊为 COVID-19 并入住 ICU 的 18 岁以上患者。

招募期：该研究将在研究获得赫塔菲大学医院伦理与研究委员会批准后开始，预计日期为 2020 年 4 月，预计持续 3 个月。

病例定义：任何使用 SARS-CoV-2 病毒 PCR 技术呼吸道样本结果（气管抽吸物或鼻咽渗出液）呈阳性并需要在试验中入住 ICU 的危重患者将被视为 COVID-19 确诊病例19 主治医师。

数据收集：人口统计学变量：年龄、性别、入住 ICU 的原因。

合并症：入住 ICU 时的严重程度（SAPSIII）；每日 SOFA 直至第 7 天、糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺病、其他慢性肺病（间质性肺病）、慢性肾功能衰竭、既往肝病（肝硬化）、免疫抑制、既往心脏病（缺血性、瓣膜性）、慢性心律失常（房颤）；以前的脑血管疾病（缺血性或出血性）。

入住 ICU 前的无创呼吸支持：无创通气或鼻插管高流量治疗，以及无创呼吸支持的持续时间。

前 7 天的有创呼吸支持参数：潮气量、呼气末正压水平、平台压、吸入氧分率。 入住 ICU 后 7 天内入住 ICU 时的生化值和动脉血气、血细胞计数和凝血参数。 ICU 住院期间因 COVID-19 疾病接受的药物治疗：阿奇霉素、皮质类固醇、羟氯喹、抗逆转录病毒药物（洛匹那韦/利托那韦）、托珠单抗、奥司他韦、地瑞那比尔、瑞德西韦、巴瑞替尼。

ICU 中获得的细菌/真菌感染（肺炎、菌血症）：诊断样本中的分离微生物、监测样本中的分离微生物（如果有监测样本，则为口咽和直肠）；抗生素治疗。

通气管理：俯卧位、吸入一氧化氮、气管切开术的实施、气管切开术的日期、气管切开术的方式（手术、经皮）。

预定义死因分类：

尽管有最大通气支持（FiO2 100%，PEEP 水平 > 5 cm H2O）且维持 MAP > 60 mmHg，但仍难治性低氧血症（通过脉搏血氧仪测量的外周血氧饱和度低于 80%，或 PaO2 <60 mmHg 的动脉血样）3 exitus lethalis 前数小时。

难治性休克（平均动脉压低于 60 mmHg，尽管血管活性支持去甲肾上腺素 > 2 mcg / kg / min 和/或多巴酚丁胺 > 20 microgr / kg / min，并且前 3 小时血清乳酸水平 > 2 mmol / L exitus lethalis），与器官衰竭相关或无关，但脉搏血氧仪测量的外周血氧饱和度大于 90%，并且在过去 48 小时内没有感染记录的证据。

感染性休克。 满足先前标准的难治性休克加上在退出致死前 48 小时内存在有记录的感染。

其他：肺血栓栓塞（根据临床怀疑定义，根据低、中或高概率和高 D-二聚体 (> 500 μg/L) 的测定与任何分类 [Wells 或 Geneva] 在 24致死前数小时； 不协调性出血； 医源性呼吸系统并发症（经口气管导管意外退出，无法获得人工气道，经口气管导管发生致命性阻塞）； 心律失常：突发恶性心律失常（不可逆心室颤动），或心搏停止。 在退出致死前的最后几分钟内出现的心律失常将被排除在外。

主要成果。 ICU 死亡率、28 天死亡率和住院死亡率。 次要结局：入住 ICU 期间出现院内感染（呼吸机相关性肺炎、院内肺炎、导管相关性菌血症、菌血症）； ICU 入院期间出现并发症（出现急性呼吸窘迫、气压伤、出现器官衰竭 [心血管、肾脏、肝脏、血液学]）、机械通气持续时间、ICU 停留时间、住院时间、生命支持中断，和死亡原因。

统计分析。 鉴于 40% 的 ICU 住院病例的估计死亡率，将估计 600 名参与者的便利样本量。 考虑到结果损失 15%，最终将包括 750 名受试者。

为了评估与 COVID-19 重症患者死亡率相关的风险因素，将对基线变量（年龄、入住 ICU 时的严重程度）、接受的经验性治疗、无创呼吸支持失败进行调整后的逻辑模型。

COVID-19 经验性治疗的有效性将通过根据年龄、入院时的严重程度和 ICU 入院期间的并发症进行调整的逻辑分析来进行。

此外，将针对应用 SDD 策略的 ICU 和不常规使用 SDD 的单位提出分层聚类分析。

数据质量。 数据将由研究指导委员会审查和批准，并由负责每个中心的合作研究人员验证。 所有数据将被集中审查。 将针对丢失的数据、异常数据或其差异发送警报。

在每个中心，当地研究调查人员将审查来自 5% 随机选择的参与者的数据，以及评估人员可能对不一致数据有疑问的所有参与者。

所有纳入案例的数据收集将由通过外部 CRO 聘请的独立研究协调员进行验证，该协调员将独立于主要研究人员评估数据收集的质量。 将重新评估数据收集，直到完成表格和所有结果。

在最终分析中将需要完整的数据以包括受试者，并且只有没有缺失数据的受试者将被接受为主要变量或缺失数据小于 10% 的患者为次要变量，如果这些不能被研究者检索。 所有奇怪的数据都将被发送到参考中心进行验证。 主要变量中缺失数据的存在将成为分析参与者被排除的原因。

道德-法律方面。 该研究将根据最新版本的更新后的赫尔辛基宣言进行。 研究方案连同数据收集表和附件将送交赫塔菲大学医院伦理与研究委员会审批，由于研究设计的特点（非干预），将要求他们放弃同意用于统计目的的研究，在卫生紧急情况下提高护理质量的行动计划），如西班牙法律所规定。

本研究不包括任何对照组。 参与这项研究并不意味着对纳入的患者有任何风险，因为它是基于所有医院普遍使用的常规临床实践，这些实践已经在赫塔菲大学医院应用。

该研究将基于西班牙的生物医学研究立法，并遵守国家个人数据保护法，并保证在整个研究过程中受试者的身份将保密和匿名，这样不会将收集个人数据以识别所包含的受试者，并且仅收集实现研究目标所需的数据。

保密性 未经指导委员会书面同意，不得以任何方式授权使用、披露、出版或传播本文件。 鉴于该研究提出了对通常临床实践的分析，因此被认为与签订民事责任保险无关，因为它是一项低强度的临床研究。

在参与者纳入期间，只有研究协调团队（首席调查员和共同调查员）可以访问的数据库将以匿名方式生成，个人数据不可逆分离。