Analyse af dødeligheden af ​​kritisk syge patienter med COVID-19

Indledning Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har for nylig erklæret SARS-CoV-2 (COVID-19) sygdom som en international alarm for folkesundheden. Denne igangværende pandemi af COVID-19 sygdom er ødelæggende på trods af udbredt implementering af kontrolforanstaltninger, hvilket skaber en udfordring for det nationale sundhedsvæsen. Siden begyndelsen af ​​epidemien og indtil datoen for dette projekt, er mere end 800.000 tilfælde blevet opdaget i verden, hvoraf næsten 214.000 er blevet opdaget i Spanien.

Resultaterne af den nylige analyse af kliniske karakteristika i en udvalgt kohorte på 1.099 COVID-19-patienter i hele Kina har vist, at op til 15 % (173 / 1.099) udviklede alvorlig sygdom i henhold til de amerikanske thoraxkliniske kriterier for svær samfundslungebetændelse. Samfundet og af disse alvorligt syge patienter præsenterede 20,6 % som indlæggelse på intensivafdelinger (ICU) (33/173, 19 %) eller brug af mekanisk ventilation, både invasiv og ikke-invasiv. invasiv (81/173, 46%) eller død (14/173, 8%).

I en retrospektiv undersøgelse, der omfattede 52 kritisk syge patienter med COVID-19 indlagt på intensivafdelingen (ICU) fra Wuhan Jin Yin-tan Hospital (Wuhan, Kina), blev der fundet en 28-dages dødelighed på 61 %, selvom dødsårsagerne for de inkluderede patienter blev ikke rapporteret.

I dag er den rå dødelighed i Europa 5,4 % af de indberettede tilfælde, selvom det er vigtigt at bemærke, at denne beregning er underlagt flere meddelelsesbias og på grund af de forskellige diagnostiske testpolitikker i landene og sandsynlige forskelle i sundhedspleje og demografiske modeller mellem lande. Tilsvarende er dødeligheden i Spanien med 213.024 tilfælde anmeldt til National Surveillance Network 10,4 %. Ved hjælp af modellering er der estimeret en dødelighed blandt indlagte tilfælde, der kunne nå 14 % (95 % konfidensinterval [CI] 3,9 % -32 %). Dog er dødeligheden og dødsårsagerne for kritisk syge patienter med COVID-19 i Spanien stadig ukendte.

Til dato anbefales ingen specifik antiviral behandling, der har vist sig at være effektiv mod 2019-SARS-CoV-2-infektionen. Symptomatisk og støttende behandling sammen med respiratorisk og kontaktisolering anbefales til inficerede personer.

Selektiv fordøjelsesdekontaminering (SDD) er en profylaktisk behandling til kritisk syge patienter, der hovedsageligt kræver invasiv mekanisk ventilation, baseret på en oropharyngeal pasta og en enteral suspension indeholdende antimikrobielle stoffer (normalt tobramycin, colistin og et svampedræbende middel) og et intravenøst ​​antibiotikum (sædvanligvis . anden generation), administreret i løbet af de første 4 dages intensivbehandling. Målet med SDD er at forhindre eller udrydde, hvis det er til stede, den unormale, orofaryngeale og intestinale transport af potentielt patogene mikroorganismer, såsom aerobe gram-negative baciller (AGNB), methicillinfølsomme Staphylococcus aureus, hos patienter med risiko for nosokomiale infektioner. Hos kritisk syge patienter er det med høj evidens påvist, at SDD forebygger alvorlige infektioner og reducerer dødeligheden. I et observationsstudie på to hospitaler i Kina udviklede 51 % af patienterne en hospitalserhvervet infektion, og denne forekomst var forbundet med en stigning i dødeligheden. Derfor kunne den forebyggende strategi for SDD postuleres som et alternativ til at reducere dødeligheden og forekomsten af ​​infektioner hos kritisk syge patienter med COVID-19. Denne hypotese er dog ikke blevet evalueret i øjeblikket.

På nuværende tidspunkt fokuserede observationsstudier på de kliniske karakteristika af kritisk syge patienter med COVID-19, og de faktorer, der er forbundet med deres dødelighed, har små stikprøvestørrelser, hvilket gør viden om epidemiologien hos kritisk syge patienter klart utilstrækkelig. Og hvad der er mere relevant, dette scenarie med manglende viden, når det ekstrapoleres til situationen med det nuværende udbrud i Spanien, placerer os i behovet for at beskrive de epidemiologiske manifestationer af COVI-19 i Spanien for at håndtere med sikkerhed og effektivitet udfordringen med at kontrollere og behandle udbruddet i Spanien af ​​COVID-19.

Konkret vil undersøgelsen fokusere på kritisk syge patienter med COVID-19 af to årsager:

De repræsenterer kohorten af ​​patienter med den højeste brug af materielle og faglige ressourcer i sundhedssystemet.

I lyset af det nuværende tidspunkt med pandemi og sundhedsudfordring er det derfor relevant at udføre en epidemiologisk overvågning af COVID-19 sygdom for pålideligt at definere forekomsten af ​​dødelighed og sygelighed i denne gruppe af patienter, såvel som risikofaktorerne for infektion med SARS- CoV-2 forbundet med dødelighed.

Formål Hovedformålet er at evaluere dødeligheden af ​​kritisk syge patienter med COVID-19 indlagt på intensivafdelingen, samt at analysere de faktorer, der er forbundet med dødelighed.

De sekundære mål:

At analysere de epidemiologiske karakteristika af kritisk syge patienter med bekræftet COVID-19 i Spanien.

At beskrive den sædvanlige kliniske praksis på intensivafdelingen af ​​kritisk syge voksne patienter med COVID-19, for at identificere risikomønstre og mulig effektivitet eller negative virkninger af de modtagne behandlinger.

At sammenligne dødeligheden af ​​kritisk syge patienter med COVID-19 behandlet med SDD sammenlignet med dem, der ikke fik SDD.

For at beskrive dødsårsagen for kritisk syge patienter med COVID-19 modtog invasiv mekanisk ventilation.

Metodedesign: En observationel, prospektiv og multicenter undersøgelse vil blive udført, som involverer 12 intensivafdelinger i Madrid (University Hospital of Getafe, som koordinerende center; University Hospital Puerta de Hierro, University Hospital del Henares i Coslada, University Hospital of Torrejón, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre, og Hospital Santa Creu i Sant Pau i Barcelona). Inklusionskriterier: patienter over 18 år, der er indlagt på intensivafdelingen med bekræftet diagnose COVID-19.

Rekrutteringsperiode: Undersøgelsen starter, når undersøgelsen er blevet godkendt af Ethics and Research Committee of Hospital Universitario de Getafe med en forventet dato til april 2020, med en estimeret varighed på 3 måneder.

Casedefinition: Alle kritisk syge patienter med et positivt resultat af luftvejsprøver (tracheal aspirat eller nasopharyngeal ekssudat), der anvender PCR-teknikken til SARS-CoV-2-virus og kræver indlæggelse på intensivafdelingen ved forsøget, vil blive betragtet som et bekræftet tilfælde af COVID- 19 af den patientansvarlige læge.

Dataindsamling: Demografiske variabler: alder, køn, årsag til indlæggelse på intensivafdelingen.

Komorbiditeter: sværhedsgrad ved ICU-indlæggelse (SAPSIII); Daglig SOFA indtil dag 7, diabetes mellitus, forhøjet blodtryk, kronisk obstruktiv lungesygdom, andre kroniske lungesygdomme (interstitiel lungesygdom), kronisk nyresvigt, tidligere leversygdom (cirrhose), immunsuppression, tidligere hjertesygdom (iskæmisk, valvulær), kroniske arytmier (atrieflimren); tidligere cerebrovaskulær sygdom (iskæmisk eller hæmoragisk).

Non-invasiv respiratorisk støtte før ICU-indlæggelse: non-invasiv ventilation eller high flow-terapi med næsekanyle og varighed af non-invasiv respiratorisk støtte.

Invasive respiratoriske støtteparametre i løbet af de første 7 dage: tidalvolumen, niveau af positivt slutekspiratorisk tryk, plateautryk, inspiratorisk iltfraktion. Biokemiske værdier og arterielle blodgasser, blodtal og koagulationsparametre ved indlæggelse på intensivafdelingen i de første 7 dage fra intensivafdelingens indlæggelse. Farmakologiske behandlinger modtaget for COVID-19 sygdom under intensivopholdet: azitromycin, kortikosteroider, hydroxychloroquin, antiretrovirale midler (lopinavir/ritonavir), tocilizumab, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinib.

Bakterie-/svampeinfektioner erhvervet på intensivafdelingen (lungebetændelse, bakteriemi): isolerede mikroorganismer i diagnostiske prøver, isolerede mikroorganismer i overvågningsprøver (oropharynx og rektum, hvis overvågningsprøver er tilgængelige); antibiotisk behandling.

Ventilatorisk styring: liggende positionering, administration af inhaleret nitrogenoxid, udførelse af trakeostomi, dato for trakeotomi, modalitet af trakeotomi (kirurgisk, perkutan).

Klassificering af foruddefinerede dødsårsager:

Refraktær hypoxæmi (perifer iltmætning målt ved pulsoximetri mindre end 80 % eller PaO2 <60 mmHg af arteriel blodprøve) på trods af maksimal ventilatorisk støtte (FiO2 100 %, PEEP-niveau > 5 cm H2O) med vedligeholdelses MAP> 60 mmHg i de 3 timer før exitus lethalis.

Refraktært shock (gennemsnitligt arterielt tryk mindre end 60 mmHg trods vasoaktiv støtte med noradrenalin ved > 2 mcg/kg/min og/eller dobutamin ved > 20 mikrogr/kg/min, og serumlaktatniveau > 2 mmol/L i de 3 timer før til exitus lethalis), forbundet eller ej med organsvigt, men med perifer iltmætning målt ved pulsoximetri større end 90 %, uden tegn på dokumenteret infektion i de foregående 48 timer.

Septisk chok. Et refraktært shock, der opfylder tidligere kriterier plus tilstedeværelsen af ​​en dokumenteret infektion i de 48 timer før exitus lethalis.

Andre: Pulmonal tromboemboli (defineret baseret på klinisk mistanke, forbundet med en af ​​klassifikationerne [Brønde eller Geneve] i henhold til den lave, mellemliggende eller høje sandsynlighed og bestemmelsen af ​​den høje D-dimer (> 500 μg/L) i de 24 timer før exitus lethalis; usammenhængelig blødning; Yatrogene respiratoriske komplikationer (utilsigtet udsejling af orotracheal-røret med umulighed at opnå en kunstig luftvej, fatal obstruktion af orotracheal-røret); Arytmier: pludselig uventet indtræden af ​​ondartede ventirrillære sygdomme (eller fiverskulær ventirrill) asystoli. Arytmier, der opstår i de sidste minutter før exitus lethalis, vil blive udelukket.

Hovedresultater. ICU-dødelighed, 28-dages mortalitet og hospitalsmortalitet. Sekundære resultater: forekomst af nosokomielle infektioner under ICU-indlæggelse (ventilator-associeret lungebetændelse, nosokomiel lungebetændelse, kateterrelateret bakteriæmi, bakteriæmi); udvikling af komplikationer under ICU-indlæggelse (udvikling af akut åndedrætsbesvær, barotrauma, udvikling af organsvigt [kardiovaskulært, nyre-, lever-, hæmatologisk]), varighed af mekanisk ventilation, ICU-opholdslængde, hospitalsopholdslængde, tilbagetrækning af livsstøtte, og dødsårsag.

Statistisk analyse. I betragtning af den estimerede dødelighed på 40 % af de tilfælde, der er indlagt på ICU, vil en bekvemmelighedsprøvestørrelse på 600 deltagere blive estimeret. I betragtning af et tab på 15 % for resultaterne, vil 750 emner endelig blive inkluderet.

For at evaluere risikofaktorerne forbundet med dødeligheden af ​​kritisk syge patienter med COVID-19, vil der blive udført en logistisk model justeret for baseline-variabler (alder, sværhedsgrad ved ICU-indlæggelse), modtaget empirisk behandling, svigt af ikke-invasiv respiratorisk støtte.

Effektiviteten af ​​empiriske behandlinger for COVID-19 vil blive udført gennem logistisk analyse justeret for alder, sværhedsgrad ved indlæggelsen og komplikationer under ICU-indlæggelse.

Derudover vil der blive foreslået en stratificeret klyngeanalyse for ICU'er, der anvender SDD-strategien, og enheder, der ikke rutinemæssigt bruger SDD.

Datakvalitet. Dataene vil blive gennemgået og godkendt af studiets styregruppe og valideret af den samarbejdende forsker, der er ansvarlig for hvert center. Alle data vil blive gennemgået centralt. Der vil blive sendt advarsler for tabte data, afvigende data eller uoverensstemmelser heri.

På hvert center vil lokale undersøgelsesforskere gennemgå data fra 5 % af tilfældigt udvalgte deltagere og alle deltagere, om hvem evaluatorer kan have spørgsmål om inkonsistente data.

Dataindsamlingen af ​​alle inkluderede cases vil blive verificeret af en uafhængig forskningskoordinator, der er ansat gennem en ekstern CRO, og som vil evaluere kvaliteten af ​​dataindsamlingen uafhængigt af hovedforskeren. Dataindsamlingen vil blive revurderet, indtil formularerne og alle resultater er udfyldt.

Fuld data vil være forpligtet til at inkludere forsøgspersoner i den endelige analyse, og kun forsøgspersoner uden manglende data vil blive accepteret for de primære variabler eller patienter med manglende data mindre end 10 % for de sekundære variabler, hvis disse ikke kan hentes af investigatorerne. Alle bizarre data vil blive sendt til referencecentrene til verifikation. Tilstedeværelsen af ​​manglende data i hovedvariablerne vil være årsag til udelukkelsen af ​​deltageren i analysen.

Etisk-juridiske aspekter. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med den opdaterede Helsinki-erklæring i dens seneste version. Undersøgelsesprotokollen, sammen med dataindsamlingsarkene og bilagene vil blive sendt til godkendelse til Etik- og Forskningsudvalget på Universitetshospitalet i Getafe, og vil bede dem om et dispensationssamtykke på grund af undersøgelsens designs karakteristika (ikke-intervention) undersøgelse til statistiske formål, handlingsplan for at forbedre kvaliteten af ​​pleje, i en sundhedsmæssig nødsituation), som fastsat i de spanske love.

Denne undersøgelse omfatter ikke nogen kontrolgruppe. Deltagelse i denne undersøgelse indebærer ingen risiko for de inkluderede patienter, da den er baseret på den sædvanlige kliniske praksis i almindelig brug på alle hospitaler, som allerede anvendes på Getafe Universitetshospital.

Undersøgelsen vil være baseret på den spanske lovgivning for biomedicinsk forskning og i overensstemmelse med national lovgivning om beskyttelse af personoplysninger og garanti for, at forsøgspersonens identitet vil blive holdt fortrolig og anonym under hele undersøgelsen, på en sådan måde, at ingen Der vil blive indsamlet personoplysninger, der gør det muligt at identificere de inkluderede forsøgspersoner, og kun de data, der er nødvendige for at nå undersøgelsens mål, vil blive indsamlet.

Fortrolighed Brug, offentliggørelse, offentliggørelse eller formidling af dokumentet er ikke tilladt på nogen måde uden skriftligt samtykke fra styregruppen. Da undersøgelsen foreslår en analyse af den sædvanlige kliniske praksis, anses det ikke for relevant at tegne en ansvarsforsikring, da der er tale om et lavintensivt klinisk studie.

I perioden med inddragelse af deltagerne, vil databasen, som kun det studiekoordinerende team (hovedinvestigator og co-investigatorer) vil have adgang til, blive genereret anonymt med irreversibel dissociation af personoplysninger.