Análise da Mortalidade de Pacientes Críticos com COVID-19

Introdução A Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou recentemente a doença SARS-CoV-2 (COVID-19) como uma emergência de saúde pública de alarme internacional. Esta pandemia contínua da doença COVID-19 é devastadora, apesar da ampla implementação de medidas de controle, o que está criando um desafio para a saúde nacional. Desde o início da epidemia até a data deste projeto, mais de 800.000 casos foram detectados no mundo, dos quais quase 214.000 foram detectados na Espanha.

Os resultados da análise recente das características clínicas em uma coorte selecionada de 1.099 pacientes com COVID-19 em toda a China mostraram que até 15% (173/1.099) desenvolveram doença grave de acordo com os critérios clínicos torácicos americanos para pneumonia comunitária grave. Sociedade, e desses pacientes graves, 20,6% apresentaram como internação em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) (33/173, 19%), ou o uso de ventilação mecânica, tanto invasiva quanto não invasiva. invasivo (81/173, 46%) ou óbito (14/173, 8%).

Em um estudo retrospectivo que incluiu 52 pacientes críticos com COVID-19 internados na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) do Hospital Wuhan Jin Yin-tan (Wuhan, China), foi encontrada uma taxa de mortalidade em 28 dias de 61%, embora as causas de morte dos pacientes incluídos não foram relatadas.

Hoje, a mortalidade bruta na Europa é de 5,4% dos casos notificados, embora seja importante notar que esse cálculo está sujeito a múltiplos vieses de notificação e devido às diferentes políticas de testes diagnósticos nos países e prováveis ​​diferenças nos modelos de saúde e demográficos entre países. Da mesma forma, na Espanha, a mortalidade com 213.024 casos notificados à Rede Nacional de Vigilância é de 10,4%. Usando modelagem, uma mortalidade foi estimada entre os casos hospitalizados que pode chegar a 14% (intervalo de confiança de 95% [IC] 3,9% -32%). No entanto, a mortalidade e as causas de morte de pacientes gravemente enfermos com COVID-19 na Espanha ainda são desconhecidas.

Até o momento, nenhum tratamento antiviral específico que tenha se mostrado eficaz para a infecção por 2019-SARS-CoV-2 é recomendado. Cuidados sintomáticos e de suporte, juntamente com isolamento respiratório e de contato, são recomendados para indivíduos infectados.

A descontaminação digestiva seletiva (SDD) é um tratamento profilático para pacientes críticos, que requerem principalmente ventilação mecânica invasiva, baseado em uma pasta orofaríngea e uma suspensão enteral contendo antimicrobianos (geralmente tobramicina, colistina e um antifúngico) e um antibiótico intravenoso (geralmente uma cefalosporina . segunda geração), administrado durante os primeiros 4 dias de tratamento na UTI. O objetivo do SDD é prevenir ou erradicar, se presente, o transporte anormal, orofaríngeo e intestinal de microorganismos potencialmente patogênicos, como bacilos gram-negativos aeróbicos (AGNB), Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina, em pacientes com risco de infecções nosocomiais. Em pacientes gravemente enfermos, foi demonstrado com alto nível de evidência que o SDD previne infecções graves e reduz a mortalidade. Em um estudo observacional em dois hospitais na China, 51% dos pacientes desenvolveram infecção hospitalar e essa incidência foi associada ao aumento da mortalidade. Portanto, a estratégia preventiva de SDD poderia ser postulada como uma alternativa para reduzir a mortalidade e a incidência de infecções em pacientes críticos com COVID-19. No entanto, esta hipótese ainda não foi avaliada.

Atualmente, os estudos observacionais focados nas características clínicas de pacientes críticos com COVID-19 e nos fatores associados à sua mortalidade têm amostras pequenas, tornando o conhecimento da epidemiologia de pacientes críticos claramente insuficiente. E o que é mais relevante, este cenário de desconhecimento, quando extrapolado para a situação do atual surto em Espanha, coloca-nos na necessidade de descrever as manifestações epidemiológicas do COVI-19 em Espanha de forma a lidar com segurança e eficácia o desafio do controle e tratamento do surto na Espanha do COVID-19.

Especificamente, o estudo se concentrará em pacientes gravemente enfermos com COVID-19 por dois motivos:

Eles representam a coorte de pacientes com maior utilização de recursos materiais e profissionais no sistema de saúde.

Dado o atual momento de pandemia e desafio sanitário, torna-se pertinente realizar uma vigilância epidemiológica da doença COVID-19 para definir com segurança a incidência de mortalidade e morbidade neste grupo de pacientes, bem como os fatores de risco para infecção por SARS- CoV-2 associado à mortalidade.

Objetivo O objetivo principal é avaliar a mortalidade de pacientes críticos com COVID-19 internados na UTI, bem como analisar os fatores associados à mortalidade.

Os objetivos secundários:

Analisar as características epidemiológicas de pacientes críticos com COVID-19 confirmado na Espanha.

Descrever a prática clínica usual na UTI de pacientes adultos gravemente enfermos com COVID-19, para identificar padrões de risco e possível eficácia ou efeitos adversos dos tratamentos recebidos.

Comparar a mortalidade de pacientes críticos com COVID-19 tratados com SDD em comparação com aqueles que não receberam SDD.

Descrever a causa da morte de pacientes críticos com COVID-19 receberam ventilação mecânica invasiva.

Desenho do método: Será realizado um estudo observacional, prospectivo e multicêntrico, envolvendo 12 UTIs em Madri (Hospital Universitário de Getafe, como centro coordenador; Hospital Universitário Puerta de Hierro, Hospital Universitário del Henares de Coslada, Hospital Universitário de Torrejón, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre e Hospital Santa Creu i Sant Pau em Barcelona). Critérios de inclusão: pacientes maiores de 18 anos internados na UTI com diagnóstico confirmado de COVID-19.

Período de recrutamento: O estudo começará assim que o estudo for aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitario de Getafe com data prevista para abril de 2020, com duração estimada de 3 meses.

Definição de caso: Qualquer paciente grave com resultado positivo de amostra do trato respiratório (aspirado traqueal ou exsudato nasofaríngeo) usando a técnica de PCR para o vírus SARS-CoV-2 e requerendo admissão na UTI no julgamento será considerado um caso confirmado de COVID- 19 do médico responsável pelo paciente.

Coleta de dados: Variáveis ​​demográficas: idade, sexo, motivo da internação na UTI.

Comorbidades: gravidade na admissão na UTI (SAPSIII); SOFA diário até o dia 7, diabetes mellitus, hipertensão arterial, doença pulmonar obstrutiva crônica, outras doenças pulmonares crônicas (doença pulmonar intersticial), insuficiência renal crônica, doença hepática prévia (cirrose), imunossupressão, doença cardíaca prévia (isquêmica, valvular), arritmias crônicas (fibrilação atrial); doença cerebrovascular prévia (isquêmica ou hemorrágica).

Suporte respiratório não invasivo antes da internação na UTI: ventilação não invasiva ou terapia de alto fluxo com cânula nasal e duração do suporte respiratório não invasivo.

Parâmetros de suporte respiratório invasivo durante os primeiros 7 dias: volume corrente, nível de pressão expiratória final positiva, pressão de platô, fração inspiratória de oxigênio. Valores bioquímicos e gasometria arterial, hemograma e parâmetros de coagulação na admissão na UTI durante os primeiros 7 dias após a admissão na UTI. Terapias farmacológicas recebidas para a doença de COVID-19 durante a internação na UTI: azitromicina, corticosteroides, hidroxicloroquina, antirretrovirais (lopinavir/ritonavir), tocilizumabe, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinibe.

Infecções bacterianas/fúngicas adquiridas na UTI (pneumonia, bacteremia): microrganismos isolados em amostras de diagnóstico, microrganismos isolados em amostras de vigilância (orofaringe e reto se houver amostras de vigilância); tratamento antibiótico.

Manejo ventilatório: posição prona, administração de óxido nítrico inalatório, realização da traqueostomia, data da traqueostomia, modalidade da traqueostomia (cirúrgica, percutânea).

Classificação das causas predefinidas de morte:

Hipoxemia refratária (saturação periférica de oxigênio medida por oximetria de pulso menor que 80%, ou PaO2 <60 mmHg de amostra de sangue arterial) apesar do suporte ventilatório máximo (FiO2 100%, nível PEEP> 5 cm H2O) com PAM de manutenção> 60 mmHg no 3 horas antes do exitus lethalis.

Choque refratário (pressão arterial média menor que 60 mmHg apesar do suporte vasoativo com norepinefrina em > 2 mcg/kg/min e/ou dobutamina em > 20 microgr/kg/min, e nível de lactato sérico > 2 mmol/L nas 3 horas anteriores a exitus lethalis), associada ou não a falência de órgãos, mas com saturação periférica de oxigênio medida por oximetria de pulso maior que 90%, sem evidência de infecção documentada nas últimas 48 horas.

Choque séptico. Um choque refratário que preenche os critérios anteriores mais a presença de uma infecção documentada nas 48 horas anteriores ao exitus lethalis.

Outros: Tromboembolismo pulmonar (definido com base na suspeita clínica, associado a qualquer uma das classificações [Wells ou Geneva] de acordo com a probabilidade baixa, intermediária ou alta e a determinação do dímero D alto (> 500 μg/L) nos 24 horas antes do exitus lethalis; Sangramento incoercível; Complicações respiratórias iatrogênicas (saída acidental do tubo orotraqueal com impossibilidade de obtenção de uma via aérea artificial, obstrução fatal do tubo orotraqueal); Arritmias: início súbito e imprevisto de arritmias malignas (fibrilação ventricular irreversível) ou assistolia. Arritmias que aparecem durante os últimos minutos antes do exitus lethalis serão excluídas.

Principais resultados. Mortalidade na UTI, mortalidade em 28 dias e mortalidade hospitalar. Desfechos secundários: aparecimento de infecções nosocomiais durante a internação na UTI (pneumonia associada ao ventilador, pneumonia nosocomial, bacteremia relacionada ao cateter, bacteremia); desenvolvimento de complicações durante a internação na UTI (desenvolvimento de desconforto respiratório agudo, barotrauma, desenvolvimento de falência de órgãos [cardiovascular, renal, hepática, hematológica]), duração da ventilação mecânica, duração da internação na UTI, duração da internação hospitalar, retirada do suporte de vida, e causa de mortalidade.

Análise estatística. Dada a mortalidade estimada de 40% dos casos internados na UTI, será estimada uma amostra de conveniência de 600 participantes. Considerando uma perda de 15% para os desfechos, serão finalmente incluídos 750 sujeitos.

Para avaliar os fatores de risco associados à mortalidade de pacientes críticos com COVID-19, será realizado um modelo logístico ajustado para variáveis ​​basais (idade, gravidade na admissão na UTI), tratamento empírico recebido, falha do suporte respiratório não invasivo.

A eficácia dos tratamentos empíricos para COVID-19 será realizada por meio de análise logística ajustada para idade, gravidade na admissão e complicações durante a internação na UTI.

Além disso, será proposta uma análise de cluster estratificada para UTIs que aplicam a estratégia SDD e unidades que não utilizam SDD rotineiramente.

Qualidade dos dados. Os dados serão analisados ​​e aprovados pelo Comitê Gestor do estudo e validados pelo pesquisador colaborador responsável por cada centro. Todos os dados serão revisados ​​centralmente. Alertas serão enviados para dados perdidos, dados aberrantes ou discrepâncias dos mesmos.

Em cada centro, os investigadores locais do estudo revisarão os dados de 5% dos participantes selecionados aleatoriamente e todos os participantes sobre os quais os avaliadores possam ter dúvidas sobre dados inconsistentes.

A coleta de dados de todos os casos incluídos será verificada por um coordenador de pesquisa independente contratado por um CRO externo e que avaliará a qualidade da coleta de dados independentemente do pesquisador principal. A coleta de dados será reavaliada até que os formulários e todos os resultados sejam preenchidos.

Dados completos serão necessários para incluir os sujeitos na análise final, e apenas os sujeitos sem dados ausentes serão aceitos para as variáveis ​​primárias ou pacientes com menos de 10% de dados ausentes para as variáveis ​​secundárias, se estes não puderem ser recuperados pelos investigadores. Todos os dados bizarros serão enviados aos centros de referência para verificação. A presença de dados faltantes nas variáveis ​​principais será motivo de exclusão do participante da análise.

Aspectos ético-legais. O estudo será realizado de acordo com a declaração atualizada de Helsinque em sua versão mais recente. O protocolo do estudo, juntamente com as fichas de coleta de dados e anexos, serão enviados para aprovação ao Comitê de Ética e Pesquisa do Hospital Universitário de Getafe, e solicitarão um consentimento de renúncia devido às características do desenho do estudo (não intervenção estudo para fins estatísticos, plano de ação para melhorar a qualidade do atendimento, em situação de emergência sanitária), conforme previsto na legislação espanhola.

Este estudo não inclui nenhum grupo controle. A participação neste estudo não implica nenhum risco para os pacientes incluídos, pois se baseia na prática clínica usual de uso comum em todos os hospitais, que já é aplicada no Hospital Universitário de Getafe.

O estudo será baseado na legislação espanhola para pesquisa biomédica, e de acordo com as leis nacionais de Proteção de Dados Pessoais e garantia de que a identidade do sujeito será mantida confidencial e anônima durante todo o estudo, de forma que nenhum serão recolhidos dados pessoais que permitam a identificação dos sujeitos incluídos e apenas serão recolhidos os dados necessários à concretização dos objetivos do estudo.

Confidencialidade A utilização, divulgação, publicação ou divulgação do documento não está autorizada de forma alguma sem o consentimento por escrito do Steering Committee. Dado que o estudo se propõe a analisar a prática clínica habitual, considera-se não pertinente a contratação de um seguro de responsabilidade civil, por se tratar de um estudo clínico de baixa intensidade.

Durante o período de inclusão dos participantes, o banco de dados ao qual terá acesso apenas a equipe coordenadora do estudo (investigador principal e coinvestigadores) será gerado de forma anônima, com dissociação irreversível dos dados pessoais.