Analyse de la mortalité des patients gravement malades atteints de COVID-19

Introduction L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a récemment déclaré la maladie du SRAS-CoV-2 (COVID-19) comme une urgence de santé publique d'alarme internationale. Cette pandémie actuelle de la maladie COVID-19 est dévastatrice, malgré la mise en œuvre généralisée de mesures de contrôle, ce qui crée un défi pour les soins de santé nationaux. Depuis le début de l'épidémie jusqu'à la date de ce projet, plus de 800 000 cas ont été détectés dans le monde, dont près de 214 000 ont été détectés en Espagne.

Les résultats de l'analyse récente des caractéristiques cliniques d'une cohorte sélectionnée de 1 099 patients COVID-19 dans toute la Chine ont montré que jusqu'à 15 % (173/1 099) ont développé une maladie grave selon les critères cliniques thoraciques américains pour la pneumonie communautaire grave. Société, et parmi ces patients gravement malades, 20,6 % se sont présentés comme une admission en unité de soins intensifs (USI) (33/173, 19 %), ou l'utilisation d'une ventilation mécanique, à la fois invasive et non invasive. invasive (81/173, 46 %) ou mortelle (14/173, 8 %).

Dans une étude rétrospective qui comprenait 52 patients gravement malades atteints de COVID-19 admis à l'unité de soins intensifs (USI) de l'hôpital Wuhan Jin Yin-tan (Wuhan, Chine), un taux de mortalité à 28 jours de 61% a été trouvé, bien que les causes de décès des patients inclus n'ont pas été rapportées.

Aujourd'hui, la mortalité brute en Europe est de 5,4% des cas déclarés, bien qu'il soit important de noter que ce calcul est soumis à de multiples biais de notification et en raison des différentes politiques de tests de diagnostic dans les pays, et des différences probables dans les modèles de soins de santé et démographiques. entre les pays. De même, en Espagne, la mortalité avec 213 024 cas notifiés au Réseau National de Surveillance est de 10,4%. Grâce à la modélisation, une mortalité a été estimée parmi les cas hospitalisés pouvant atteindre 14 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % 3,9 % -32 %). Cependant, la mortalité et les causes de décès des patients gravement malades atteints de COVID-19 en Espagne sont encore inconnues.

À ce jour, aucun traitement antiviral spécifique dont l'efficacité a été démontrée pour l'infection par le 2019-SARS-CoV-2 n'est recommandé. Des soins symptomatiques et de soutien, ainsi qu'un isolement respiratoire et de contact, sont recommandés pour les personnes infectées.

La décontamination digestive sélective (SDD) est un traitement prophylactique des patients gravement malades, nécessitant principalement une ventilation mécanique invasive, basé sur une pâte oropharyngée et une suspension entérale contenant des antibiotiques (généralement de la tobramycine, de la colistine et un antifongique) et un antibiotique intraveineux (généralement une céphalosporine . deuxième génération), administrés pendant les 4 premiers jours de traitement en USI. Le but du SDD est de prévenir ou d'éradiquer, s'il est présent, le transport anormal, oropharyngé et intestinal de micro-organismes potentiellement pathogènes, tels que les bacilles aérobies à Gram négatif (AGNB), Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline, chez les patients à risque d'infections nosocomiales. Chez les patients gravement malades, il a été démontré avec un haut niveau de preuve que le SDD prévient les infections graves et réduit la mortalité. Dans une étude observationnelle dans deux hôpitaux en Chine, 51% des patients ont développé une infection nosocomiale et cette incidence a été associée à une augmentation de la mortalité. Par conséquent, la stratégie préventive de SDD pourrait être postulée comme une alternative pour réduire la mortalité et l'incidence des infections chez les patients gravement malades atteints de COVID-19. Cependant, cette hypothèse n'a pas été évaluée pour le moment.

À l'heure actuelle, les études observationnelles portant sur les caractéristiques cliniques des patients gravement malades atteints de COVID-19 et les facteurs associés à leur mortalité ont des échantillons de petite taille, rendant la connaissance de l'épidémiologie des patients gravement malades nettement insuffisante. Et ce qui est plus pertinent, ce scénario de manque de connaissances, lorsqu'il est extrapolé à la situation de l'épidémie actuelle en Espagne, nous place dans la nécessité de décrire les manifestations épidémiologiques du COVI-19 en Espagne afin de gérer avec sécurité et efficacité le défi du contrôle et du traitement de l'épidémie en Espagne du COVID-19.

Plus précisément, l'étude se concentrera sur les patients gravement malades atteints de COVID-19 pour deux raisons :

Ils représentent la cohorte de patients qui utilisent le plus les ressources matérielles et professionnelles du système de santé.

Compte tenu du moment actuel de pandémie et de défi sanitaire, il est donc pertinent de mener une surveillance épidémiologique de la maladie COVID-19 pour définir de manière fiable l'incidence de la mortalité et de la morbidité dans ce groupe de patients, ainsi que les facteurs de risque d'infection par le SRAS- CoV-2 associé à la mortalité.

Objectif L'objectif principal est d'évaluer la mortalité des patients gravement malades atteints de COVID-19 admis aux soins intensifs, ainsi que d'analyser les facteurs associés à la mortalité.

Les objectifs secondaires :

Analyser les caractéristiques épidémiologiques des patients gravement malades avec COVID-19 confirmé en Espagne.

Décrire la pratique clinique habituelle en USI des patients adultes gravement malades atteints de COVID-19, identifier les schémas de risque et l'efficacité ou les effets indésirables possibles des traitements reçus.

Comparer la mortalité des patients gravement malades atteints de COVID-19 traités par SDD par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de SDD.

Pour décrire la cause du décès des patients gravement malades atteints de COVID-19 ont reçu une ventilation mécanique invasive.

Conception de la méthode : Une étude observationnelle, prospective et multicentrique sera réalisée, impliquant 12 unités de soins intensifs à Madrid (hôpital universitaire de Getafe, en tant que centre de coordination ; hôpital universitaire Puerta de Hierro, hôpital universitaire del Henares de Coslada, hôpital universitaire de Torrejón, hôpital Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre, et Hôpital Santa Creu i Sant Pau à Barcelone). Critères d'inclusion : patients de plus de 18 ans admis aux soins intensifs avec un diagnostic confirmé de COVID-19.

Période de recrutement : l'étude débutera une fois que l'étude aura été approuvée par le comité d'éthique et de recherche de l'hôpital universitaire de Getafe avec une date prévue d'avril 2020, avec une durée estimée de 3 mois.

Définition de cas : Tout patient gravement malade avec un résultat positif d'échantillon des voies respiratoires (aspiration trachéale ou exsudat nasopharyngé) utilisant la technique PCR pour le virus SARS-CoV-2 et nécessitant une admission à l'USI lors de l'essai sera considéré comme un cas confirmé de COVID- 19 du médecin en charge du patient.

Collecte des données : Variables démographiques : âge, sexe, motif d'admission en réanimation.

Comorbidités : sévérité à l'admission en USI (SAPSIII) ; SOFA quotidien jusqu'au jour 7, diabète sucré, hypertension artérielle, maladie pulmonaire obstructive chronique, autres maladies pulmonaires chroniques (pneumopathie interstitielle), insuffisance rénale chronique, maladie hépatique antérieure (cirrhose), immunosuppression, maladie cardiaque antérieure (ischémique, valvulaire), arythmies chroniques (fibrillation auriculaire); maladie cérébrovasculaire antérieure (ischémique ou hémorragique).

Assistance respiratoire non invasive avant l'admission aux soins intensifs : ventilation non invasive ou thérapie à haut débit avec canule nasale et durée de l'assistance respiratoire non invasive.

Paramètres d'assistance respiratoire invasive pendant les 7 premiers jours : volume courant, niveau de pression positive en fin d'expiration, pression de plateau, fraction inspiratoire d'oxygène. Valeurs biochimiques et gaz du sang artériel, numération globulaire et paramètres de coagulation à l'admission à l'USI pendant les 7 premiers jours suivant l'admission à l'USI. Traitements pharmacologiques reçus pour la maladie COVID-19 pendant le séjour en soins intensifs : azitromycine, corticostéroïdes, hydroxychloroquine, antirétroviraux (lopinavir/ritonavir), tocilizumab, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinib.

Infections bactériennes/fongiques acquises en réanimation (pneumonie, bactériémie) : micro-organismes isolés dans les prélèvements de diagnostic, micro-organismes isolés dans les prélèvements de surveillance (oropharynx et rectum si des prélèvements de surveillance sont disponibles) ; traitement antibiotique.

Prise en charge ventilatoire : décubitus ventral, administration de monoxyde d'azote inhalé, réalisation de la trachéotomie, date de la trachéotomie, modalité de la trachéotomie (chirurgicale, percutanée).

Classification des causes de décès prédéfinies :

Hypoxémie réfractaire (saturation périphérique en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls inférieure à 80 %, ou PaO2 < 60 mmHg de l'échantillon de sang artériel) malgré une assistance ventilatoire maximale (FiO2 100 %, niveau de PEP > 5 cm H2O) avec PAM d'entretien > 60 mmHg dans les 3 heures avant l'exitus lethalis.

Choc réfractaire (pression artérielle moyenne inférieure à 60 mmHg malgré un soutien vasoactif avec noradrénaline à > 2 mcg/kg/min et/ou dobutamine à > 20 microgr/kg/min, et taux de lactate sérique > 2 mmol/L dans les 3 heures précédant à exitus lethalis), associée ou non à une défaillance d'organe, mais avec une saturation périphérique en oxygène mesurée par oxymétrie de pouls supérieure à 90 %, sans signe d'infection documentée dans les 48 heures précédentes.

Choc septique. Un choc réfractaire qui remplit les critères précédents plus la présence d'une infection documentée dans les 48 heures précédant l'exitus lethalis.

Autres : Thromboembolie pulmonaire (définie sur la base d'une suspicion clinique, associée à l'une des classifications [Wells ou Genève] selon la probabilité faible, intermédiaire ou élevée et le dosage des D-dimères élevés (> 500 μg/L) dans les 24 heures avant l'exitus lethalis ; Hémorragie incohérente ; Complications respiratoires yatrogènes (sortie accidentelle du tube orotrachéal avec impossibilité d'obtenir une voie aérienne artificielle, obstruction fatale du tube orotrachéal) ; Arythmies : apparition soudaine et imprévue d'arythmies malignes (fibrillation ventriculaire irréversible), ou asystole. Les arythmies apparaissant au cours des dernières minutes avant l'exitus lethalis seront exclues.

Principaux résultats. Mortalité en soins intensifs, mortalité à 28 jours et mortalité hospitalière. Critères de jugement secondaires : apparition d'infections nosocomiales lors de l'admission en USI (pneumonie associée à la ventilation mécanique, pneumonie nosocomiale, bactériémie liée au cathéter, bactériémie) ; développement de complications lors de l'admission en réanimation (développement d'une détresse respiratoire aiguë, d'un barotraumatisme, développement d'une défaillance d'organe [cardiovasculaire, rénale, hépatique, hématologique]), durée de la ventilation mécanique, durée de séjour en réanimation, durée d'hospitalisation, arrêt du maintien en vie, et cause de mortalité.

Analyse statistique. Compte tenu de la mortalité estimée à 40 % des cas hospitalisés en USI, un échantillon de commodité de 600 participants sera estimé. Considérant une perte de 15% pour les résultats, 750 sujets seront finalement inclus.

Pour évaluer les facteurs de risque associés à la mortalité des patients gravement malades atteints de COVID-19, un modèle logistique ajusté pour les variables de base (âge, gravité à l'admission en USI), le traitement empirique reçu, l'échec de l'assistance respiratoire non invasive sera réalisé.

L'efficacité des traitements empiriques pour COVID-19 sera réalisée par une analyse logistique ajustée en fonction de l'âge, de la gravité à l'admission et des complications lors de l'admission en USI.

De plus, une analyse typologique stratifiée sera proposée pour les unités de soins intensifs qui appliquent la stratégie SDD et les unités qui n'utilisent pas systématiquement le SDD.

Qualité des données. Les données seront examinées et approuvées par le comité de pilotage de l'étude et validées par le chercheur collaborateur responsable de chaque centre. Toutes les données seront examinées de manière centralisée. Des alertes seront envoyées pour les données perdues, les données aberrantes ou les divergences de celles-ci.

Dans chaque centre, les enquêteurs locaux de l'étude examineront les données de 5 % des participants sélectionnés au hasard et de tous les participants au sujet desquels les évaluateurs pourraient avoir des questions sur des données incohérentes.

La collecte de données de tous les cas inclus sera vérifiée par un coordinateur de recherche indépendant engagé par l'intermédiaire d'un CRO externe et qui évaluera la qualité de la collecte de données indépendamment du chercheur principal. La collecte de données sera réévaluée jusqu'à ce que les formulaires et tous les résultats soient remplis.

Des données complètes seront nécessaires pour inclure les sujets dans l'analyse finale, et seuls les sujets sans données manquantes seront acceptés pour les variables primaires ou les patients avec des données manquantes inférieures à 10 % pour les variables secondaires, si celles-ci ne peuvent pas être récupérées par les investigateurs. Toutes les données bizarres seront envoyées aux centres de référence pour vérification. La présence de données manquantes dans les principales variables sera la raison de l'exclusion du participant à l'analyse.

Aspects éthiques et juridiques. L'étude sera réalisée conformément à la déclaration d'Helsinki mise à jour dans sa dernière version. Le protocole d'étude, ainsi que les fiches de collecte de données et les annexes seront envoyés pour approbation au comité d'éthique et de recherche de l'hôpital universitaire de Getafe, et leur demandera un consentement de renonciation en raison des caractéristiques de la conception de l'étude (non-intervention étude à des fins statistiques, plan d'action pour améliorer la qualité des soins, en situation d'urgence sanitaire), comme le prévoit la législation espagnole.

Cette étude ne comprend aucun groupe témoin. La participation à cette étude n'implique aucun risque pour les patients inclus car elle est basée sur la pratique clinique habituelle en usage courant dans tous les hôpitaux, qui est déjà appliquée à l'hôpital universitaire de Getafe.

L'étude sera basée sur la législation espagnole pour la recherche biomédicale, et conformément aux lois nationales de protection des données personnelles et garantit que l'identité du sujet sera gardée confidentielle et anonyme tout au long de l'étude, de telle manière qu'aucun des données personnelles seront collectées permettant l'identification des sujets inclus et seules les données nécessaires pour atteindre les objectifs de l'étude seront collectées.

Confidentialité L'utilisation, la divulgation, la publication ou la diffusion du document n'est en aucun cas autorisée sans l'accord écrit du Comité de Pilotage. Étant donné que l'étude propose l'analyse de la pratique clinique habituelle, il n'est pas jugé pertinent de contracter une assurance responsabilité civile, puisqu'il s'agit d'une étude clinique de faible intensité.

Pendant la période d'inclusion des participants, la base de données à laquelle seule l'équipe coordinatrice de l'étude (investigateur principal et co-investigateurs) aura accès sera générée de manière anonyme, avec dissociation irréversible des données personnelles.