Analisi della mortalità dei pazienti in condizioni critiche con COVID-19

Introduzione L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha recentemente dichiarato la malattia SARS-CoV-2 (COVID-19) un'emergenza sanitaria pubblica di allarme internazionale. Questa pandemia in corso della malattia COVID-19 è devastante, nonostante l'implementazione diffusa di misure di controllo, che sta creando una sfida per l'assistenza sanitaria nazionale. Dall'inizio dell'epidemia fino alla data di questo progetto, sono stati rilevati più di 800.000 casi nel mondo, di cui quasi 214.000 sono stati rilevati in Spagna.

I risultati della recente analisi delle caratteristiche cliniche in una coorte selezionata di 1.099 pazienti COVID-19 in tutta la Cina hanno dimostrato che fino al 15% (173/1.099) ha sviluppato una malattia grave secondo i criteri clinici americani per la polmonite di comunità grave. Società, e di questi malati gravi, il 20,6% ha presentato ricovero in Unità di Terapia Intensiva (UTI) (33/173, 19%), o utilizzo di ventilazione meccanica, sia invasiva che non invasiva. invasivo (81/173, 46%) o morte (14/173, 8%).

In uno studio retrospettivo che ha incluso 52 pazienti in condizioni critiche con COVID-19 ricoverati nell'unità di terapia intensiva (ICU) dell'ospedale Wuhan Jin Yin-tan (Wuhan, Cina), è stato riscontrato un tasso di mortalità a 28 giorni del 61%, sebbene le cause di morte dei pazienti inclusi non sono state riportate.

Al giorno d'oggi, la mortalità grezza in Europa è del 5,4% dei casi segnalati, sebbene sia importante notare che questo calcolo è soggetto a molteplici errori di notifica e dovuti alle diverse politiche di test diagnostici nei paesi e alle probabili differenze nei modelli sanitari e demografici tra paesi. Allo stesso modo, in Spagna, la mortalità con 213.024 casi notificati alla Rete Nazionale di Sorveglianza è del 10,4%. Utilizzando la modellazione, è stata stimata una mortalità tra i casi ospedalizzati che potrebbe raggiungere il 14% (95% intervallo di confidenza [CI] 3,9% -32%). Tuttavia, la mortalità e le cause di morte dei pazienti in condizioni critiche con COVID-19 in Spagna sono ancora sconosciute.

Ad oggi, non è raccomandato alcun trattamento antivirale specifico che si sia dimostrato efficace per l'infezione 2019-SARS-CoV-2. L'assistenza sintomatica e di supporto, insieme all'isolamento respiratorio e da contatto, è raccomandata per le persone infette.

La decontaminazione digestiva selettiva (SDD) è un trattamento profilattico per pazienti critici, che richiedono principalmente ventilazione meccanica invasiva, basato su una pasta orofaringea e una sospensione enterale contenente antimicrobici (di solito tobramicina, colistina e un antimicotico) e un antibiotico per via endovenosa (di solito una cefalosporina) . seconda generazione), somministrati durante i primi 4 giorni di terapia intensiva. L'obiettivo della SDD è prevenire o eradicare, se presente, il trasporto anomalo, orofaringeo e intestinale di microrganismi potenzialmente patogeni, come i bacilli aerobi gram-negativi (AGNB), lo Staphylococcus aureus meticillino-sensibile, nei pazienti a rischio di infezioni nosocomiali. Nei pazienti critici, è stato dimostrato con un alto livello di evidenza che la SDD previene le infezioni gravi e riduce la mortalità. In uno studio osservazionale in due ospedali in Cina, il 51% dei pazienti ha sviluppato un'infezione acquisita in ospedale e questa incidenza è stata associata ad un aumento della mortalità. Pertanto, la strategia preventiva di SDD potrebbe essere postulata come alternativa per ridurre la mortalità e l'incidenza delle infezioni nei pazienti critici con COVID-19. Tuttavia, questa ipotesi non è stata valutata al momento.

Allo stato attuale, gli studi osservazionali incentrati sulle caratteristiche cliniche dei pazienti critici con COVID-19 e sui fattori associati alla loro mortalità hanno campioni di piccole dimensioni, rendendo la conoscenza dell'epidemiologia dei pazienti critici chiaramente insufficiente. E ciò che è più rilevante, questo scenario di mancanza di conoscenza, se estrapolato alla situazione dell'attuale epidemia in Spagna, ci pone nella necessità di descrivere le manifestazioni epidemiologiche del COVI-19 in Spagna al fine di gestire con sicurezza ed efficienza la sfida del controllo e del trattamento dell'epidemia in Spagna del COVID-19.

Nello specifico, lo studio si concentrerà su pazienti in condizioni critiche con COVID-19 per due motivi:

Rappresentano la coorte di pazienti con il più alto impiego di risorse materiali e professionali nel sistema sanitario.

Dato l'attuale momento di pandemia e di sfida sanitaria, è quindi pertinente condurre una sorveglianza epidemiologica della malattia COVID-19 per definire in modo affidabile l'incidenza di mortalità e morbilità in questo gruppo di pazienti, nonché i fattori di rischio per l'infezione da SARS- CoV-2 associato alla mortalità.

Obiettivo L'obiettivo principale è valutare la mortalità dei pazienti critici con COVID-19 ricoverati in terapia intensiva, nonché analizzare i fattori associati alla mortalità.

Gli obiettivi secondari:

Analizzare le caratteristiche epidemiologiche dei pazienti critici con COVID-19 confermato in Spagna.

Descrivere la pratica clinica abituale in terapia intensiva di pazienti adulti in condizioni critiche con COVID-19, per identificare i modelli di rischio e la possibile efficacia o effetti avversi dei trattamenti ricevuti.

Confrontare la mortalità dei pazienti in condizioni critiche con COVID-19 trattati con SDD rispetto a quelli che non hanno ricevuto SDD.

Descrivere la causa della morte di pazienti in condizioni critiche con COVID-19 sottoposti a ventilazione meccanica invasiva.

Disegno del metodo: Verrà condotto uno studio osservazionale, prospettico e multicentrico, che coinvolgerà 12 ICU di Madrid (Ospedale Universitario di Getafe, come centro di coordinamento; Ospedale Universitario Puerta de Hierro, Ospedale Universitario del Henares di Coslada, Ospedale Universitario di Torrejón, Ospedale Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre, e Ospedale Santa Creu i Sant Pau di Barcellona). Criteri di inclusione: pazienti di età superiore ai 18 anni ricoverati in terapia intensiva con diagnosi confermata di COVID-19.

Periodo di reclutamento: lo studio inizierà una volta che lo studio sarà stato approvato dal Comitato Etico e di Ricerca dell'Hospital Universitario de Getafe con una data prevista per aprile 2020, con una durata stimata di 3 mesi.

Definizione del caso: qualsiasi paziente in condizioni critiche con un risultato positivo del campione del tratto respiratorio (aspirato tracheale o essudato nasofaringeo) utilizzando la tecnica PCR per il virus SARS-CoV-2 e che richiede il ricovero in terapia intensiva durante il processo sarà considerato un caso confermato di COVID-19. 19 del medico curante del paziente.

Raccolta dati: Variabili demografiche: età, sesso, motivo del ricovero in terapia intensiva.

Comorbidità: gravità al ricovero in terapia intensiva (SAPSIII); SOFA giornaliero fino al giorno 7, diabete mellito, ipertensione, broncopneumopatia cronica ostruttiva, altre malattie polmonari croniche (malattia polmonare interstiziale), insufficienza renale cronica, precedente malattia epatica (cirrosi), immunosoppressione, precedente malattia cardiaca (ischemica, valvolare), aritmie croniche (fibrillazione atriale); precedente malattia cerebrovascolare (ischemica o emorragica).

Supporto respiratorio non invasivo prima del ricovero in terapia intensiva: ventilazione non invasiva o terapia ad alto flusso con cannula nasale e durata del supporto respiratorio non invasivo.

Parametri di supporto respiratorio invasivo durante i primi 7 giorni: volume corrente, livello di pressione positiva di fine espirazione, pressione di plateau, frazione inspiratoria di ossigeno. Valori biochimici ed emogasanalisi, emocromo e parametri della coagulazione al momento del ricovero in terapia intensiva nei primi 7 giorni dal ricovero in terapia intensiva. Terapie farmacologiche ricevute per la malattia da COVID-19 durante la degenza in terapia intensiva: azitromicina, corticosteroidi, idrossiclorochina, antiretrovirali (lopinavir/ritonavir), tocilizumab, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinib.

Infezioni batteriche/micotiche acquisite in terapia intensiva (polmonite, batteriemia): microrganismi isolati in campioni diagnostici, microrganismi isolati in campioni di sorveglianza (orofaringe e retto se sono disponibili campioni di sorveglianza); trattamento antibiotico.

Gestione ventilatoria: posizione prona, somministrazione di ossido nitrico inalato, esecuzione della tracheotomia, data della tracheotomia, modalità della tracheotomia (chirurgica, percutanea).

Classificazione delle cause predefinite di morte:

Ipossiemia refrattaria (saturazione periferica di ossigeno misurata mediante pulsossimetria inferiore all'80%, o PaO2 <60 mmHg del campione di sangue arterioso) nonostante il massimo supporto ventilatorio (FiO2 100%, livello PEEP> 5 cm H2O) con mantenimento MAP> 60 mmHg nel 3 ore prima dell'exitus lethalis.

Shock refrattario (pressione arteriosa media inferiore a 60 mmHg nonostante il supporto vasoattivo con norepinefrina a > 2 mcg/kg/min e/o dobutamina a > 20 microgr/kg/min, e livello sierico di lattato > 2 mmol/L nelle 3 ore precedenti to exitus lethalis), associata o meno a insufficienza d'organo, ma con saturazione periferica di ossigeno misurata mediante pulsossimetria superiore al 90%, senza evidenza di infezione documentata nelle 48 ore precedenti.

Shock settico. Uno shock refrattario che soddisfi i criteri precedenti più la presenza di un'infezione documentata nelle 48 ore precedenti l'exitus lethalis.

Altri: Tromboembolia polmonare (definita sulla base del sospetto clinico, associata a una qualsiasi delle classificazioni [Wells o Geneva] secondo la probabilità bassa, intermedia o alta e la determinazione dell'alto D-dimero (> 500 μg/L) nei 24 ore prima dell'exitus lethalis; Sanguinamento incoercibile; Complicanze respiratorie yatrogene (uscita accidentale del tubo orotracheale con impossibilità di ottenere una via aerea artificiale, ostruzione fatale del tubo orotracheale); Aritmie: insorgenza improvvisa e imprevista di aritmie maligne (fibrillazione ventricolare irreversibile), o asistolia. Saranno escluse le aritmie che compaiono negli ultimi minuti prima dell'exitus lethalis.

Risultati principali. Mortalità in terapia intensiva, mortalità a 28 giorni e mortalità ospedaliera. Esiti secondari: comparsa di infezioni nosocomiali durante il ricovero in terapia intensiva (polmonite associata a ventilatore, polmonite nosocomiale, batteriemia correlata a catetere, batteriemia); sviluppo di complicanze durante il ricovero in terapia intensiva (sviluppo di insufficienza respiratoria acuta, barotrauma, sviluppo di insufficienza d'organo [cardiovascolare, renale, epatica, ematologica]), durata della ventilazione meccanica, durata della degenza in terapia intensiva, durata della degenza ospedaliera, sospensione del supporto vitale, e causa di mortalità.

Analisi statistica. Data la mortalità stimata del 40% dei casi ricoverati in terapia intensiva, verrà stimata una dimensione del campione di convenienza di 600 partecipanti. Considerando una perdita del 15% per gli esiti, verranno infine inclusi 750 soggetti.

Per valutare i fattori di rischio associati alla mortalità dei pazienti critici con COVID-19, verrà eseguito un modello logistico aggiustato per le variabili di base (età, gravità al ricovero in terapia intensiva), trattamento empirico ricevuto, fallimento del supporto respiratorio non invasivo.

L'efficacia dei trattamenti empirici per COVID-19 sarà eseguita attraverso analisi logistiche aggiustate per età, gravità al momento del ricovero e complicanze durante il ricovero in terapia intensiva.

Inoltre, verrà proposta un'analisi cluster stratificata per le TI che applicano la strategia SDD e le unità che non utilizzano SDD di routine.

Qualità dei dati. I dati saranno esaminati e approvati dal Comitato Direttivo dello studio e convalidati dal ricercatore collaboratore responsabile di ciascun centro. Tutti i dati saranno rivisti centralmente. Verranno inviati avvisi per dati persi, dati aberranti o discrepanze degli stessi.

In ogni centro, i ricercatori locali dello studio esamineranno i dati del 5% dei partecipanti selezionati in modo casuale e tutti i partecipanti sui quali i valutatori potrebbero avere domande sui dati incoerenti.

La raccolta dei dati di tutti i casi inclusi sarà verificata da un coordinatore di ricerca indipendente assunto tramite un CRO esterno e che valuterà la qualità della raccolta dei dati indipendentemente dal ricercatore principale. La raccolta dei dati sarà rivalutata fino al completamento dei moduli e di tutti i risultati.

Saranno richiesti dati completi per includere i soggetti nell'analisi finale e solo i soggetti senza dati mancanti saranno accettati per le variabili primarie o pazienti con dati mancanti inferiori al 10% per le variabili secondarie, se queste non possono essere recuperate dagli investigatori. Tutti i dati bizzarri verranno inviati ai centri di riferimento per la verifica. La presenza di dati mancanti nelle variabili principali sarà motivo di esclusione del partecipante all'analisi.

Aspetti etico-legali. Lo studio sarà condotto conformemente alla dichiarazione di Helsinki aggiornata nella sua ultima versione. Il protocollo di studio, insieme alle schede di raccolta dati e agli allegati, sarà inviato per approvazione al Comitato Etico e di Ricerca dell'Ospedale Universitario di Getafe, e chiederà loro un consenso di rinuncia dovuto alle caratteristiche del disegno dello studio (non intervento studio a fini statistici, piano d'azione per migliorare la qualità dell'assistenza, in una situazione di emergenza sanitaria), come previsto dalle leggi spagnole.

Questo studio non include alcun gruppo di controllo. La partecipazione a questo studio non comporta alcun rischio per i pazienti inclusi poiché si basa sulla consueta pratica clinica di uso comune in tutti gli ospedali, che è già applicata presso l'ospedale universitario di Getafe.

Lo studio si baserà sulla legislazione spagnola per la ricerca biomedica e in conformità con le leggi nazionali sulla protezione dei dati personali e la garanzia che l'identità del soggetto sarà mantenuta riservata e anonima durante lo studio, in modo tale che nessun verranno raccolti dati personali che consentano l'identificazione dei soggetti inclusi e verranno raccolti solo i dati necessari al raggiungimento degli obiettivi dello studio.

Riservatezza L'utilizzo, la divulgazione, la pubblicazione o la diffusione del documento non è in alcun modo autorizzata senza il consenso scritto del Comitato Direttivo. Dato che lo studio propone l'analisi della pratica clinica abituale, si ritiene non pertinente stipulare un'assicurazione di responsabilità civile, trattandosi di uno studio clinico di bassa intensità.

Durante il periodo di inclusione dei partecipanti, il database a cui avrà accesso solo il team di coordinamento dello studio (principal investigator e co-investigators) sarà generato in forma anonima, con dissociazione irreversibile dei dati personali.