Analyse av dødeligheten til kritisk syke pasienter med covid-19

Introduksjon Verdens helseorganisasjon (WHO) har nylig erklært SARS-CoV-2 (COVID-19) sykdom som en internasjonal folkehelsealarm. Denne pågående pandemien av COVID-19-sykdommen er ødeleggende, til tross for omfattende implementering av kontrolltiltak, som skaper en utfordring for nasjonalt helsevesen. Siden begynnelsen av epidemien og frem til datoen for dette prosjektet, har mer enn 800 000 tilfeller blitt oppdaget i verden, hvorav nesten 214 000 har blitt oppdaget i Spania.

Resultatene av den nylige analysen av kliniske egenskaper i en utvalgt kohort på 1 099 COVID-19-pasienter over hele Kina har vist at opptil 15 % (173 / 1 099) utviklet alvorlig sykdom i henhold til de amerikanske thoraxkliniske kriteriene for alvorlig samfunnspneumoni. Samfunnet, og av disse alvorlig syke pasientene, presenterte 20,6 % som innleggelse på intensivavdelinger (ICU) (33/173, 19 %), eller bruk av mekanisk ventilasjon, både invasiv og ikke-invasiv. invasiv (81/173, 46 %) eller død (14/173, 8 %).

I en retrospektiv studie som inkluderte 52 kritisk syke pasienter med COVID-19 innlagt på intensivavdelingen (ICU) fra Wuhan Jin Yin-tan Hospital (Wuhan, Kina), ble det funnet en 28-dagers dødelighet på 61 %, selv om dødsårsakene til de inkluderte pasientene ble ikke rapportert.

I dag er den rå dødeligheten i Europa 5,4 % av de rapporterte tilfellene, selv om det er viktig å merke seg at denne beregningen er gjenstand for flere varslingsskjevheter og på grunn av de forskjellige diagnostiske testpolicyene i landene, og sannsynlige forskjeller i helsetjenester og demografiske modeller mellom land. Tilsvarende, i Spania er dødeligheten med 213 024 tilfeller meldt til National Surveillance Network 10,4 %. Ved hjelp av modellering er det estimert en dødelighet blant sykehusinnlagte tilfeller som kan nå 14 % (95 % konfidensintervall [KI] 3,9 % -32 %). Imidlertid er dødeligheten og dødsårsakene til kritisk syke pasienter med COVID-19 i Spania fortsatt ukjent.

Til dags dato anbefales ingen spesifikk antiviral behandling som har vist seg å være effektiv for 2019-SARS-CoV-2-infeksjonen. Symptomatisk og støttende behandling, sammen med respiratorisk og kontaktisolasjon, anbefales for infiserte individer.

Selektiv fordøyelsesdekontaminering (SDD) er en profylaktisk behandling for kritisk syke pasienter, hovedsakelig som krever invasiv mekanisk ventilasjon, basert på en orofaryngeal pasta og en enteral suspensjon som inneholder antimikrobielle midler (vanligvis tobramycin, colistin og et antifungal) og et intravenøst ​​antibiotikum (vanligvis . andre generasjon), administrert i løpet av de første 4 dagene av intensivbehandling. Målet med SDD er å forhindre eller utrydde, hvis tilstede, unormal, orofaryngeal og intestinal transport av potensielt patogene mikroorganismer, slik som aerobe gramnegative basiller (AGNB), meticillinfølsomme Staphylococcus aureus, hos pasienter med risiko for sykehusinfeksjoner. Hos kritisk syke pasienter er det påvist med høyt bevisnivå at SDD forhindrer alvorlige infeksjoner og reduserer dødeligheten. I en observasjonsstudie på to sykehus i Kina utviklet 51 % av pasientene en sykehuservervet infeksjon, og denne forekomsten var assosiert med en økning i dødelighet. Derfor kan den forebyggende strategien til SDD postuleres som et alternativ for å redusere dødelighet og forekomst av infeksjoner hos kritisk syke pasienter med COVID-19. Denne hypotesen er imidlertid ikke evaluert for øyeblikket.

På det nåværende tidspunkt har observasjonsstudier fokusert på de kliniske egenskapene til kritisk syke pasienter med COVID-19 og faktorene knyttet til deres dødelighet små utvalgsstørrelser, noe som gjør kunnskapen om epidemiologien til kritisk syke pasienter klart utilstrekkelig. Og hva som er mer relevant, dette scenariet med mangel på kunnskap, når det ekstrapoleres til situasjonen for det nåværende utbruddet i Spania, setter oss i behovet for å beskrive de epidemiologiske manifestasjonene av COVI-19 i Spania for å håndtere med sikkerhet og effektivitet utfordringen med kontroll og behandling av utbruddet i Spania av COVID-19.

Spesifikt vil studien fokusere på kritisk syke pasienter med COVID-19 av to grunner:

De representerer kohorten av pasienter med høyest bruk av materielle og faglige ressurser i helsesystemet.

Gitt det nåværende øyeblikket med pandemi- og helseutfordringer, er det derfor relevant å gjennomføre en epidemiologisk overvåking av COVID-19-sykdommen for å pålitelig definere forekomsten av dødelighet og sykelighet hos denne pasientgruppen, samt risikofaktorene for infeksjon med SARS- CoV-2 assosiert med dødelighet.

Mål Hovedmålet er å evaluere dødeligheten til kritisk syke pasienter med COVID-19 innlagt på intensivavdelingen, samt å analysere faktorene knyttet til dødelighet.

De sekundære målene:

Å analysere de epidemiologiske egenskapene til kritisk syke pasienter med bekreftet COVID-19 i Spania.

For å beskrive den vanlige kliniske praksisen på intensivavdelingen til kritisk syke voksne pasienter med COVID-19, for å identifisere risikomønstre og mulig effektivitet eller uønskede effekter av behandlingene mottatt.

Å sammenligne dødeligheten til kritisk syke pasienter med COVID-19 behandlet med SDD sammenlignet med de som ikke fikk SDD.

For å beskrive dødsårsaken til kritisk syke pasienter med COVID-19 mottok invasiv mekanisk ventilasjon.

Metodedesign: En observasjons-, prospektiv og multisenterstudie vil bli utført, som omfatter 12 intensivavdelinger i Madrid (University Hospital of Getafe, som koordinerende senter; University Hospital Puerta de Hierro, University Hospital del Henares i Coslada, University Hospital of Torrejón, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre, og Hospital Santa Creu i Sant Pau i Barcelona). Inklusjonskriterier: pasienter over 18 år som er innlagt på intensivavdelingen med bekreftet diagnose covid-19.

Rekrutteringsperiode: Studien vil starte når studien er godkjent av etikk- og forskningskomiteen ved Hospital Universitario de Getafe med en forventet dato april 2020, med en estimert varighet på 3 måneder.

Kasusdefinisjon: Alle kritisk syke pasienter med et positivt resultat av luftveisprøver (luftrørsaspirat eller nasofaryngealt ekssudat) som bruker PCR-teknikken for SARS-CoV-2-viruset og som krever innleggelse på intensivavdelingen ved forsøk, vil bli betraktet som et bekreftet tilfelle av COVID- 19 av pasientansvarlig lege.

Datainnsamling: Demografiske variabler: alder, kjønn, årsak til innleggelse på intensivavdelingen.

Komorbiditeter: alvorlighetsgrad ved innleggelse på intensivavdeling (SAPSIII); Daglig SOFA frem til dag 7, diabetes mellitus, høyt blodtrykk, kronisk obstruktiv lungesykdom, andre kroniske lungesykdommer (interstitiell lungesykdom), kronisk nyresvikt, tidligere leversykdom (cirrhose), immunsuppresjon, tidligere hjertesykdom (iskemisk, klaffe), kroniske arytmier (atrieflimmer); tidligere cerebrovaskulær sykdom (iskemisk eller hemorragisk).

Ikke-invasiv åndedrettsstøtte før innleggelse på intensivavdeling: ikke-invasiv ventilasjon, eller høystrømsbehandling med nesekanyle, og varighet av ikke-invasiv åndedrettsstøtte.

Invasive respiratoriske støtteparametre i løpet av de første 7 dagene: tidalvolum, nivå av positivt endeekspiratorisk trykk, platåtrykk, inspiratorisk oksygenfraksjon. Biokjemiverdier og arterielle blodgasser, blodtelling og koagulasjonsparametere ved innleggelse på intensivavdelingen i løpet av de første 7 dagene etter innleggelse på intensivavdelingen. Farmakologiske terapier mottatt for COVID-19-sykdom under intensivavdelingen: azitromycin, kortikosteroider, hydroksyklorokin, antiretrovirale midler (lopinavir/ritonavir), tocilizumab, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinib.

Bakterielle/soppinfeksjoner ervervet på intensivavdelingen (lungebetennelse, bakteriemi): isolerte mikroorganismer i diagnostiske prøver, isolerte mikroorganismer i overvåkingsprøver (orofarynx og rektum hvis overvåkingsprøver er tilgjengelige); antibiotikabehandling.

Ventilasjonsbehandling: liggende posisjonering, administrering av inhalert nitrogenoksid, utførelse av trakeostomi, dato for trakeotomi, modalitet for trakeotomi (kirurgisk, perkutan).

Klassifisering av forhåndsdefinerte dødsårsaker:

Refraktær hypoksemi (perifer oksygenmetning målt ved pulsoksymetri mindre enn 80 %, eller PaO2 <60 mmHg av arteriell blodprøve) til tross for maksimal ventilasjonsstøtte (FiO2 100 %, PEEP-nivå> 5 cm H2O) med vedlikeholds MAP> 60 mmHg i de 3 timer før exitus lethalis.

Refraktært sjokk (gjennomsnittlig arterielt trykk mindre enn 60 mmHg til tross for vasoaktiv støtte med noradrenalin ved > 2 mcg/kg/min og/eller dobutamin ved > 20 mikrogr/kg/min, og serumlaktatnivå > 2 mmol/L de 3 timene før til exitus lethalis), assosiert eller ikke med organsvikt, men med perifer oksygenmetning målt ved pulsoksymetri større enn 90 %, uten bevis for dokumentert infeksjon de siste 48 timene.

Septisk sjokk. Et refraktært sjokk som oppfyller tidligere kriterier pluss tilstedeværelsen av en dokumentert infeksjon i de 48 timene før exitus lethalis.

Andre: Pulmonal tromboemboli (definert basert på klinisk mistanke, assosiert med noen av klassifikasjonene [Wells eller Geneva] i henhold til lav, middels eller høy sannsynlighet og bestemmelsen av høy D-dimer (> 500 μg/L) i de 24 timer før exitus lethalis; usammenhengbar blødning; Yatrogene respiratoriske komplikasjoner (utilsiktet utgang av orotrakeal-tuben med umulighet å få en kunstig luftvei, fatal obstruksjon av orotracheal-røret); arytmier: plutselig uventet utbrudd av ondartet ventirrill (eller fiverskulær ventirrill), asystoli. Arytmier som oppstår i løpet av de siste minuttene før exitus lethalis vil bli ekskludert.

Hovedresultater. ICU-dødelighet, 28-dagers dødelighet og sykehusdødelighet. Sekundære utfall: forekomst av sykehusinfeksjoner under innleggelse på intensivavdeling (ventilator-assosiert lungebetennelse, nosokomial lungebetennelse, kateterrelatert bakteriemi, bakteriemi); utvikling av komplikasjoner under innleggelse på intensivavdelingen (utvikling av akutt pustebesvær, barotrauma, utvikling av organsvikt [kardiovaskulær, nyre, lever, hematologisk]), varighet av mekanisk ventilasjon, lengde på intensivopphold, lengde på sykehusopphold, tilbaketrekking av livsstøtte, og årsak til dødelighet.

Statistisk analyse. Gitt den estimerte dødeligheten på 40 % av tilfellene innlagt på intensivavdelingen, vil en bekvemmelighetsutvalg på 600 deltakere bli estimert. Tatt i betraktning et tap på 15 % for resultatene, vil endelig 750 fag bli inkludert.

For å evaluere risikofaktorene knyttet til dødeligheten til kritisk syke pasienter med COVID-19, vil det bli utført en logistisk modell justert for baselinevariabler (alder, alvorlighetsgrad ved innleggelse på intensivavdeling), empirisk behandling mottatt, svikt i ikke-invasiv respirasjonsstøtte.

Effektiviteten av empiriske behandlinger for COVID-19 vil bli utført gjennom logistisk analyse justert for alder, alvorlighetsgrad ved innleggelse og komplikasjoner under innleggelse på intensivavdeling.

I tillegg vil det bli foreslått en stratifisert klyngeanalyse for intensivavdelinger som anvender SDD-strategien og enheter som ikke rutinemessig bruker SDD.

Datakvalitet. Dataene vil bli gjennomgått og godkjent av styringskomiteen for studien og validert av den samarbeidende forskeren som er ansvarlig for hvert senter. Alle data vil bli gjennomgått sentralt. Varsler vil bli sendt for tapte data, avvikende data eller avvik i disse.

Ved hvert senter vil lokale studieetterforskere gjennomgå data fra 5 % av tilfeldig utvalgte deltakere, og alle deltakere som evaluatorer kan ha spørsmål om inkonsistente data om.

Datainnsamlingen av alle inkluderte saker vil bli verifisert av en uavhengig forskningskoordinator ansatt gjennom en ekstern CRO og som vil evaluere kvaliteten på datainnsamlingen uavhengig av hovedforskeren. Datainnsamlingen vil bli revurdert inntil skjemaene og alle resultater er utfylt.

Full data vil kreves for å inkludere forsøkspersoner i den endelige analysen, og kun forsøkspersoner uten manglende data vil bli akseptert for primærvariablene eller pasienter med manglende data mindre enn 10 % for sekundærvariablene, dersom disse ikke kan hentes frem av etterforskerne. Alle bisarre data vil bli sendt til referansesentrene for verifisering. Tilstedeværelsen av manglende data i hovedvariablene vil være årsak til ekskludering av deltakeren i analysen.

Etisk-juridiske aspekter. Studien vil bli utført i samsvar med den oppdaterte Helsinki-erklæringen i sin siste versjon. Studieprotokollen, sammen med datainnsamlingsarkene og vedleggene vil bli sendt for godkjenning til Etikk- og forskningskomiteen ved Universitetssykehuset i Getafe, og vil be dem om et samtykke fraskrivelse på grunn av egenskapene til studiedesignet (ikke-intervensjon). studie for statistiske formål, handlingsplan for å forbedre kvaliteten på omsorgen, i en helsenødsituasjon), som foreskrevet i de spanske lovene.

Denne studien inkluderer ingen kontrollgruppe. Deltakelse i denne studien innebærer ingen risiko for de inkluderte pasientene siden den er basert på vanlig klinisk praksis i vanlig bruk på alle sykehus, som allerede brukes ved Getafe Universitetssykehus.

Studien vil være basert på den spanske lovgivningen for biomedisinsk forskning, og i samsvar med nasjonale lover om beskyttelse av personopplysninger og garanti fra dem om at identiteten til forsøkspersonen vil bli holdt konfidensiell og anonym gjennom hele studien, på en slik måte at ingen Det vil bli samlet inn personopplysninger som gjør det mulig å identifisere emnene som er inkludert, og kun de dataene som er nødvendige for å nå studiemålene vil bli samlet inn.

Konfidensialitet Bruk, avsløring, publisering eller spredning av dokumentet er ikke autorisert på noen måte uten skriftlig samtykke fra styringskomiteen. Gitt at studien foreslår en analyse av vanlig klinisk praksis, anses det ikke relevant å tegne en ansvarsforsikring, siden det er en klinisk studie med lav intensitet.

I løpet av inkluderingsperioden for deltakerne, vil databasen som kun studiekoordineringsteamet (hovedetterforsker og medetterforskere) vil ha tilgang til, genereres anonymt, med irreversibel dissosiasjon av personopplysninger.