Анализ смертности тяжелобольных пациентов с COVID-19

Введение Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно объявила болезнь SARS-CoV-2 (COVID-19) чрезвычайной ситуацией международного значения в области общественного здравоохранения. Эта продолжающаяся пандемия болезни COVID-19 носит разрушительный характер, несмотря на широкое внедрение мер контроля, что создает проблемы для национального здравоохранения. С начала эпидемии до даты реализации этого проекта в мире выявлено более 800 000 случаев, из них почти 214 000 выявлено в Испании.

Результаты недавнего анализа клинических характеристик в выбранной когорте из 1099 пациентов с COVID-19 по всему Китаю показали, что до 15% (173/1099) развили тяжелое заболевание в соответствии с американскими торакальными клиническими критериями тяжелой внебольничной пневмонии. общества, и из этих тяжелобольных пациентов 20,6% представляли собой госпитализацию в отделения интенсивной терапии (ОИТ) (33/173, 19%) или использование ИВЛ, как инвазивной, так и неинвазивной. инвазивный (81/173, 46%) или смерть (14/173, 8%).

В ретроспективном исследовании, включавшем 52 критически больных пациента с COVID-19, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) больницы Ухань Цзинь Инь-тан (Ухань, Китай), была обнаружена 28-дневная смертность на уровне 61%, хотя о причинах смерти включенных пациентов не сообщается.

В настоящее время общая смертность в Европе составляет 5,4% зарегистрированных случаев, хотя важно отметить, что этот расчет зависит от множественных ошибок в уведомлении и из-за различных политик диагностических тестов в странах, а также возможных различий в медицинских и демографических моделях. между странами. Точно так же в Испании смертность с 213 024 случаями, зарегистрированными в Национальной сети эпиднадзора, составляет 10,4%. С помощью моделирования была оценена смертность среди госпитализированных случаев, которая может достигать 14% (95% доверительный интервал [ДИ] 3,9%-32%). Однако смертность и причины смерти тяжелобольных пациентов с COVID-19 в Испании до сих пор неизвестны.

На сегодняшний день не рекомендуется никакого специфического противовирусного лечения, которое доказало свою эффективность при инфекции 2019-SARS-CoV-2. Инфицированным лицам рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия, наряду с респираторной и контактной изоляцией.

Селективная деконтаминация пищеварительного тракта (СДД) — профилактическое лечение больных в критическом состоянии, в основном нуждающихся в инвазивной искусственной вентиляции легких, на основе ротоглоточной пасты и энтеральной суспензии, содержащей противомикробные препараты (обычно тобрамицин, колистин и противогрибковый препарат) и внутривенный антибиотик (обычно цефалоспорин). . второго поколения), вводили в течение первых 4 дней лечения в отделении интенсивной терапии. Целью SDD является предотвращение или устранение, если таковое имеется, аномального, орофарингеального и кишечного транспорта потенциально патогенных микроорганизмов, таких как аэробные грамотрицательные палочки (АГНБ), метициллин-чувствительный золотистый стафилококк, у пациентов с риском внутрибольничных инфекций. У пациентов в критическом состоянии было продемонстрировано с высоким уровнем доказательности, что SDD предотвращает серьезные инфекции и снижает смертность. В обсервационном исследовании в двух больницах Китая у 51% пациентов развилась внутрибольничная инфекция, и эта заболеваемость была связана с увеличением смертности. Следовательно, превентивная стратегия SDD может постулироваться как альтернатива снижению смертности и заболеваемости инфекциями у пациентов в критическом состоянии с COVID-19. Однако на данный момент эта гипотеза не оценена.

В настоящее время обсервационные исследования, сосредоточенные на клинических характеристиках пациентов с COVID-19 в критическом состоянии и факторах, связанных с их смертностью, имеют небольшие размеры выборки, что делает знание эпидемиологии пациентов в критическом состоянии явно недостаточным. И что еще более важно, этот сценарий отсутствия знаний, экстраполированный на ситуацию с текущей вспышкой в ​​Испании, ставит нас перед необходимостью описания эпидемиологических проявлений COVID-19 в Испании, чтобы справиться с безопасностью и эффективностью. проблема контроля и лечения вспышки COVID-19 в Испании.

В частности, исследование будет сосредоточено на тяжелобольных пациентах с COVID-19 по двум причинам:

Они представляют когорту пациентов с наибольшим использованием материальных и профессиональных ресурсов в системе здравоохранения.

Учитывая текущий момент пандемии и проблемы здравоохранения, представляется актуальным проведение эпидемиологического надзора за заболеванием COVID-19 для достоверного определения показателей смертности и заболеваемости в этой группе больных, а также факторов риска заражения ОРВИ. CoV-2 связан со смертностью.

Цель Основной задачей является оценка смертности пациентов в критическом состоянии с COVID-19, поступивших в отделение интенсивной терапии, а также анализ факторов, ассоциированных со смертностью.

Второстепенные цели:

Проанализировать эпидемиологические характеристики тяжелобольных пациентов с подтвержденным COVID-19 в Испании.

Описать обычную клиническую практику в отделении интенсивной терапии взрослых пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, определить модели риска и возможную эффективность или побочные эффекты получаемого лечения.

Сравнить смертность пациентов в критическом состоянии с COVID-19, получавших SDD, по сравнению с теми, кто не получал SDD.

Для описания причины смерти тяжелобольные пациенты с COVID-19 получали инвазивную искусственную вентиляцию легких.

Схема метода: будет проведено обсервационное, проспективное и многоцентровое исследование с участием 12 отделений интенсивной терапии в Мадриде (университетская больница Хетафе в качестве координирующего центра; университетская больница Пуэрта-де-Йерро, университетская больница дель Энарес Кослада, университетская больница Торрехона, больница Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Universitario Hospital Severo Ochoa, Universitario Hospital Gregorio Marañón, Universitario de Móstoles, Universitario La Princesa, Universitario La Paz, Universitario Doce de Octubre и Госпиталь Санта-Креу-и-Сан-Пау в Барселоне). Критерии включения: пациенты старше 18 лет, поступившие в отделение интенсивной терапии с подтвержденным диагнозом COVID-19.

Период набора: исследование начнется после того, как исследование будет одобрено Комитетом по этике и исследованиям Университетской больницы Хетафе с ожидаемой датой апреля 2020 года и предполагаемой продолжительностью 3 месяца.

Определение случая: любые пациенты в критическом состоянии с положительным результатом анализа образцов из дыхательных путей (аспират из трахеи или экссудат из носоглотки) с использованием метода ПЦР на вирус SARS-CoV-2 и требующие госпитализации в отделение интенсивной терапии во время исследования будут считаться подтвержденным случаем COVID-19. 19 лечащего врача.

Сбор данных: Демографические переменные: возраст, пол, причина госпитализации в отделение интенсивной терапии.

Сопутствующие заболевания: тяжесть при поступлении в ОИТ (SAPSIII); Ежедневная SOFA до 7-го дня, сахарный диабет, высокое кровяное давление, хроническая обструктивная болезнь легких, другие хронические заболевания легких (интерстициальное заболевание легких), хроническая почечная недостаточность, предшествующие заболевания печени (цирроз), иммуносупрессия, предшествующие заболевания сердца (ишемические, клапанные), хронические аритмии (мерцательная аритмия); предшествующие цереброваскулярные заболевания (ишемические или геморрагические).

Неинвазивная респираторная поддержка перед госпитализацией в отделение интенсивной терапии: неинвазивная вентиляция легких или высокопоточная терапия с назальной канюлей, а также продолжительность неинвазивной респираторной поддержки.

Показатели инвазивной респираторной поддержки в течение первых 7 дней: дыхательный объем, уровень положительного давления в конце выдоха, давление плато, инспираторная фракция кислорода. Показатели биохимии и газов артериальной крови, формулы крови и коагуляционных показателей при поступлении в ОРИТ в течение первых 7 дней с момента поступления в ОРИТ. Фармакологическая терапия, полученная при заболевании COVID-19 во время пребывания в отделении интенсивной терапии: азитромицин, кортикостероиды, гидроксихлорохин, антиретровирусные препараты (лопинавир/ритонавир), тоцилизумаб, осельтамивир, дарунабир, ремдесивир, барицитиниб.

Бактериальные/грибковые инфекции, приобретенные в отделении интенсивной терапии (пневмония, бактериемия): изолированные микроорганизмы в диагностических пробах, изолированные микроорганизмы в контрольных пробах (ротоглотка и прямая кишка при наличии контрольных проб); лечение антибиотиками.

Вентиляционное управление: положение лежа, введение ингаляционного оксида азота, выполнение трахеостомии, дата трахеотомии, способ трахеотомии (хирургический, чрескожный).

Классификация заранее определенных причин смерти:

Рефрактерная гипоксемия (периферическое насыщение кислородом, измеренное с помощью пульсоксиметрии, менее 80%, или PaO2 <60 мм рт. ст. в образце артериальной крови), несмотря на максимальную вентиляционную поддержку (FiO2 100%, уровень ПДКВ > 5 см вод. ст.) при поддержании САД > 60 мм рт. часов до летального исхода.

Рефрактерный шок (среднее артериальное давление менее 60 мм рт.ст., несмотря на вазоактивную поддержку норэпинефрином >2 мкг/кг/мин и/или добутамином >20 мкг/кг/мин, и уровень лактата в сыворотке >2 ммоль/л за 3 часа до to exitus lethalis), связанный или не связанный с органной недостаточностью, но с периферическим насыщением кислородом, измеренным с помощью пульсоксиметрии, более 90%, без документально подтвержденной инфекции в предыдущие 48 часов.

Септический шок. Рефрактерный шок, отвечающий предыдущим критериям, плюс наличие подтвержденной инфекции за 48 часов до летального исхода.

Прочие: тромбоэмболия легочной артерии (определяется на основании клинического подозрения, связанного с любой из классификаций [Уэллса или Женевы] в соответствии с низкой, промежуточной или высокой вероятностью и определением высокого уровня D-димера (> 500 мкг/л) в 24 часов до летального исхода; Некогерентное кровотечение; Ятрогенные респираторные осложнения (случайный выход оротрахеальной трубки с невозможностью проведения искусственного дыхания, фатальная обструкция оротрахеальной трубки); Аритмии: внезапное непредвиденное начало злокачественных аритмий (необратимая фибрилляция желудочков) или асистолия. Будут исключены аритмии, возникающие в последние минуты перед летальным исходом.

Основные итоги. Смертность в отделении интенсивной терапии, 28-дневная смертность и госпитальная смертность. Вторичные исходы: появление внутрибольничных инфекций при поступлении в ОИТ (вентилятор-ассоциированная пневмония, нозокомиальная пневмония, катетер-ассоциированная бактериемия, бактериемия); развитие осложнений при поступлении в ОРИТ (развитие острой дыхательной недостаточности, баротравмы, развитие органной недостаточности [сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, гематологической]), продолжительность ИВЛ, длительность пребывания в ОРИТ, длительность пребывания в стационаре, отключение аппарата жизнеобеспечения, и причина смертности.

Статистический анализ. Учитывая расчетную смертность в 40% случаев, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, будет рассчитан удобный размер выборки в 600 участников. Учитывая потерю 15% результатов, в итоге будут включены 750 субъектов.

Для оценки факторов риска, связанных со смертностью тяжелобольных пациентов с COVID-19, будет выполнена логистическая модель, скорректированная с учетом исходных переменных (возраст, тяжесть состояния при поступлении в ОИТ), полученное эмпирическое лечение, неэффективность неинвазивной респираторной поддержки.

Эффективность эмпирического лечения COVID-19 будет оцениваться с помощью логистического анализа с поправкой на возраст, тяжесть состояния при поступлении и осложнения при поступлении в отделение интенсивной терапии.

Кроме того, будет предложен стратифицированный кластерный анализ для отделений интенсивной терапии, которые применяют стратегию SDD, и отделений, которые обычно не используют SDD.

Качество данных. Данные будут рассмотрены и одобрены Руководящим комитетом исследования и подтверждены сотрудничающим исследователем, ответственным за каждый центр. Все данные будут централизованно проверены. Оповещения будут отправлены для потерянных данных, ошибочных данных или их расхождений.

В каждом центре местные исследователи проверят данные 5% случайно выбранных участников и всех участников, в отношении которых у оценщиков могут возникнуть вопросы по поводу противоречивых данных.

Сбор данных по всем включенным случаям будет проверяться независимым координатором исследований, нанятым через внешнюю CRO, который будет оценивать качество сбора данных независимо от основного исследователя. Сбор данных будет переоцениваться до тех пор, пока формы и все результаты не будут заполнены.

Для включения субъектов в окончательный анализ потребуются полные данные, и только субъекты без отсутствующих данных будут приняты для первичных переменных или пациенты с недостающими данными менее 10% для вторичных переменных, если они не могут быть получены исследователями. Все странные данные будут отправлены в справочные центры для проверки. Наличие недостающих данных в основных переменных будет причиной исключения участника из анализа.

Этико-правовые аспекты. Исследование будет проводиться в соответствии с обновленной Хельсинкской декларацией в ее последней редакции. Протокол исследования вместе с листами сбора данных и Приложениями будут отправлены на утверждение в Комитет по этике и исследованиям университетской больницы Хетафе, и им будет предложено отказаться от согласия в связи с характеристиками дизайна исследования (без вмешательства). исследование для статистических целей, план действий по улучшению качества медицинской помощи в чрезвычайных ситуациях), как это предусмотрено испанским законодательством.

Это исследование не включает контрольную группу. Участие в этом исследовании не несет никакого риска для включенных пациентов, поскольку оно основано на обычной клинической практике, широко используемой во всех больницах, которая уже применяется в университетской больнице Хетафе.

Исследование будет основано на испанском законодательстве о биомедицинских исследованиях и в соответствии с национальными законами о защите персональных данных и гарантией того, что личность субъекта будет сохраняться конфиденциальной и анонимной на протяжении всего исследования таким образом, чтобы будут собираться личные данные, которые позволяют идентифицировать включенных субъектов, и будут собираться только данные, необходимые для достижения целей исследования.

Конфиденциальность Использование, разглашение, публикация или распространение документа никоим образом не разрешается без письменного согласия Руководящего комитета. Учитывая, что исследование предлагает анализ обычной клинической практики, считается нецелесообразным заключать договор страхования гражданской ответственности, поскольку это клиническое исследование низкой интенсивности.

В течение периода включения участников база данных, к которой будет иметь доступ только команда, координирующая исследование (главный исследователь и соисследователи), будет формироваться анонимно, с необратимым разделением персональных данных.