Analyse van de mortaliteit van ernstig zieke patiënten met COVID-19

Inleiding De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft onlangs de ziekte SARS-CoV-2 (COVID-19) uitgeroepen tot een internationale noodsituatie voor de volksgezondheid. Deze aanhoudende pandemie van de ziekte COVID-19 is verwoestend, ondanks de wijdverbreide implementatie van controlemaatregelen, wat een uitdaging vormt voor de nationale gezondheidszorg. Sinds het begin van de epidemie tot de datum van dit project zijn er wereldwijd meer dan 800.000 gevallen vastgesteld, waarvan bijna 214.000 in Spanje.

De resultaten van de recente analyse van klinische kenmerken in een geselecteerd cohort van 1.099 COVID-19-patiënten in heel China hebben aangetoond dat tot 15% (173/1.099) een ernstige ziekte ontwikkelde volgens de Amerikaanse thoraxklinische criteria voor ernstige longontsteking in de gemeenschap. Samenleving, en van deze ernstig zieke patiënten, presenteerde 20,6% zich als opname op Intensive Care Units (ICU) (33/173, 19%), of het gebruik van mechanische beademing, zowel invasief als niet-invasief. invasief (81/173, 46%) of overlijden (14/173, 8%).

In een retrospectief onderzoek onder 52 ernstig zieke patiënten met COVID-19 die waren opgenomen op de Intensive Care (ICU) van het Wuhan Jin Yin-tan Hospital (Wuhan, China), werd een 28-dagen sterftecijfer van 61% gevonden, hoewel de doodsoorzaken van de geïncludeerde patiënten werden niet gerapporteerd.

Tegenwoordig is de ruwe mortaliteit in Europa 5,4% van de gemelde gevallen, hoewel het belangrijk is op te merken dat deze berekening onderhevig is aan meerdere meldingsbias en vanwege het verschillende diagnostische testbeleid in de landen en waarschijnlijke verschillen in gezondheidszorg en demografische modellen tussen landen. Evenzo is in Spanje het sterftecijfer met 213.024 gevallen die zijn gemeld bij het nationale surveillancenetwerk 10,4%. Met behulp van modellering is een mortaliteit geschat onder gehospitaliseerde gevallen die 14% zou kunnen bereiken (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 3,9% -32%). De mortaliteit en doodsoorzaken van ernstig zieke patiënten met COVID-19 in Spanje zijn echter nog onbekend.

Tot op heden wordt er geen specifieke antivirale behandeling aanbevolen waarvan is aangetoond dat deze effectief is voor de 2019-SARS-CoV-2-infectie. Symptomatische en ondersteunende zorg, samen met ademhalings- en contactisolatie, wordt aanbevolen voor geïnfecteerde personen.

Selectieve digestieve decontaminatie (SDD) is een profylactische behandeling voor ernstig zieke patiënten, die voornamelijk invasieve mechanische beademing nodig hebben, op basis van een orofaryngeale pasta en een enterale suspensie die antimicrobiële stoffen (meestal tobramycine, colistine en een antischimmelmiddel) en een intraveneus antibioticum (meestal een cefalosporine) bevat. . tweede generatie), toegediend tijdens de eerste 4 dagen van de IC-behandeling. Het doel van SDD is het voorkomen of uitroeien, indien aanwezig, van het abnormale, orofaryngeale en intestinale transport van potentieel pathogene micro-organismen, zoals aerobe gramnegatieve bacillen (AGNB), methicillinegevoelige Staphylococcus aureus, bij patiënten die risico lopen op nosocomiale infecties. Bij ernstig zieke patiënten is met een hoog bewijsniveau aangetoond dat SDD ernstige infecties voorkomt en de mortaliteit vermindert. In een observationeel onderzoek in twee ziekenhuizen in China ontwikkelde 51% van de patiënten een in het ziekenhuis opgelopen infectie en deze incidentie ging gepaard met een toename van de mortaliteit. Daarom zou de preventieve strategie van SDD kunnen worden gepostuleerd als een alternatief om de mortaliteit en de incidentie van infecties bij ernstig zieke patiënten met COVID-19 te verminderen. Deze hypothese is op dit moment echter nog niet geëvalueerd.

Op dit moment hebben observationele studies gericht op de klinische kenmerken van ernstig zieke patiënten met COVID-19 en de factoren die verband houden met hun mortaliteit een kleine steekproefomvang, waardoor kennis van de epidemiologie van ernstig zieke patiënten duidelijk onvoldoende is. En wat relevanter is, dit scenario van gebrek aan kennis, wanneer geëxtrapoleerd naar de situatie van de huidige uitbraak in Spanje, plaatst ons in de noodzaak om de epidemiologische manifestaties van de COVI-19 in Spanje te beschrijven om veilig en efficiënt om te gaan de uitdaging van de beheersing en behandeling van de uitbraak van COVID-19 in Spanje.

Concreet zal de studie zich om twee redenen richten op ernstig zieke patiënten met COVID-19:

Zij vertegenwoordigen het cohort van patiënten met het hoogste gebruik van materiële en professionele middelen in het gezondheidssysteem.

Gezien het huidige moment van pandemie en uitdaging in de gezondheidszorg, is het daarom relevant om een ​​epidemiologische surveillance van de ziekte van COVID-19 uit te voeren om op betrouwbare wijze de incidentie van mortaliteit en morbiditeit bij deze groep patiënten te bepalen, evenals de risicofactoren voor infectie door SARS- CoV-2 geassocieerd met sterfte.

Doel Het hoofddoel is het evalueren van de mortaliteit van ernstig zieke patiënten met COVID-19 die op de IC zijn opgenomen, evenals het analyseren van de factoren die verband houden met mortaliteit.

De secundaire doelstellingen:

Analyse van de epidemiologische kenmerken van ernstig zieke patiënten met bevestigde COVID-19 in Spanje.

Om de gebruikelijke klinische praktijk op de IC van ernstig zieke volwassen patiënten met COVID-19 te beschrijven, om risicopatronen en mogelijke effectiviteit of nadelige effecten van de ontvangen behandelingen te identificeren.

Om de mortaliteit van ernstig zieke patiënten met COVID-19 die met SDD zijn behandeld, te vergelijken met degenen die geen SDD hebben gekregen.

Om de doodsoorzaak te beschrijven van ernstig zieke patiënten met COVID-19 die invasieve mechanische beademing kregen.

Methode Ontwerp: Er zal een observationele, prospectieve en multicenter studie worden uitgevoerd, met 12 ICU's in Madrid (Universitair Ziekenhuis van Getafe, als coördinerend centrum; Universitair Ziekenhuis Puerta de Hierro, Universitair Ziekenhuis del Henares van Coslada, Universitair Ziekenhuis van Torrejón, Ziekenhuis Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre, en Ziekenhuis Santa Creu i Sant Pau in Barcelona). Inclusiecriteria: patiënten ouder dan 18 jaar die op de IC worden opgenomen met de bevestigde diagnose COVID-19.

Wervingsperiode: De studie start zodra de studie is goedgekeurd door de Commissie Ethiek en Onderzoek van het Hospital Universitario de Getafe met een verwachte datum van april 2020, met een geschatte duur van 3 maanden.

Gevalsdefinitie: Alle ernstig zieke patiënten met een positief resultaat van een monster van de luchtwegen (tracheale aspiraat of nasofaryngeale exsudaat) die de PCR-techniek voor het SARS-CoV-2-virus gebruiken en waarvoor opname op de ICU tijdens het proces nodig is, worden beschouwd als een bevestigd geval van COVID- 19 van de behandelend arts van de patiënt.

Gegevensverzameling: Demografische variabelen: leeftijd, geslacht, reden van opname op de IC.

Comorbiditeiten: ernst bij IC-opname (SAPSIII); Dagelijkse SOFA tot dag 7, diabetes mellitus, hoge bloeddruk, chronische obstructieve longziekte, andere chronische longziekten (interstitiële longziekte), chronisch nierfalen, eerdere leverziekte (cirrose), immunosuppressie, eerdere hartziekte (ischemisch, klep), chronische aritmieën (atriumfibrilleren); eerdere cerebrovasculaire ziekte (ischemisch of hemorragisch).

Niet-invasieve ademhalingsondersteuning voorafgaand aan IC-opname: niet-invasieve beademing of high flow-therapie met neuscanule en duur van niet-invasieve ademhalingsondersteuning.

Parameters voor invasieve ademhalingsondersteuning gedurende de eerste 7 dagen: ademvolume, niveau van positieve eind-expiratoire druk, plateaudruk, inspiratoire zuurstoffractie. Biochemische waarden en arteriële bloedgassen, bloedtelling en stollingsparameters bij opname op de IC gedurende de eerste 7 dagen na opname op de IC. Farmacologische therapieën ontvangen voor de ziekte van COVID-19 tijdens het verblijf op de IC: azitromycine, corticosteroïden, hydroxychloroquine, antiretrovirale middelen (lopinavir/ritonavir), tocilizumab, oseltamivir, darunabir, remdesivir, baricitinib.

Bacteriële/schimmelinfecties opgelopen op de IC (pneumonie, bacteriëmie): geïsoleerde micro-organismen in diagnostische monsters, geïsoleerde micro-organismen in surveillancemonsters (orofarynx en rectum als surveillancemonsters beschikbaar zijn); antibiotische behandeling.

Beademingsmanagement: buikligging, toediening van geïnhaleerd stikstofmonoxide, uitvoering van tracheostomie, datum van tracheotomie, modaliteit van tracheotomie (chirurgisch, percutaan).

Classificatie van vooraf gedefinieerde doodsoorzaken:

Refractaire hypoxemie (perifere zuurstofverzadiging gemeten met pulsoximetrie minder dan 80%, of PaO2 <60 mmHg van arterieel bloedmonster) ondanks maximale beademingsondersteuning (FiO2 100%, PEEP-niveau> 5 cm H2O) met onderhouds-MAP> 60 mmHg in de 3 uur voor exitus lethalis.

Refractaire shock (gemiddelde arteriële druk lager dan 60 mmHg ondanks vasoactieve ondersteuning met noradrenaline van> 2 mcg / kg / min en / of dobutamine van> 20 microgr / kg / min, en serumlactaatspiegel> 2 mmol / L in de 3 uur ervoor tot exitus lethalis), al dan niet geassocieerd met orgaanfalen, maar met perifere zuurstofverzadiging gemeten met pulsoximetrie van meer dan 90%, zonder bewijs van gedocumenteerde infectie in de voorgaande 48 uur.

Septische shock. Een refractaire shock die voldoet aan eerdere criteria plus de aanwezigheid van een gedocumenteerde infectie in de 48 uur voorafgaand aan exitus lethalis.

Overige: Longtrombo-embolie (gedefinieerd op basis van klinische verdenking, geassocieerd met een van de classificaties [Wells of Geneva] volgens de lage, gemiddelde of hoge waarschijnlijkheid en de bepaling van de hoge D-dimeer (> 500 μg/L) in de 24 uur voor exitus lethalis; onsamenhangende bloeding; yatrogene respiratoire complicaties (onbedoeld verlaten van de orotracheale tube met onmogelijkheid om een ​​kunstmatige luchtweg te verkrijgen, fatale obstructie van de orotracheale tube); asystolie. Aritmieën die optreden tijdens de laatste minuten voor exitus lethalis worden uitgesloten.

Belangrijkste resultaten. ICU-sterfte, 28-dagensterfte en ziekenhuissterfte. Secundaire uitkomstmaten: optreden van ziekenhuisinfecties tijdens IC-opname (beademingspneumonie, ziekenhuispneumonie, kathetergerelateerde bacteriëmie, bacteriëmie); ontwikkeling van complicaties tijdens opname op de IC (ontwikkeling van acute ademnood, barotrauma, ontwikkeling van orgaanfalen [cardiovasculair, nier-, lever-, hematologisch]), duur van mechanische beademing, duur van verblijf op de IC, duur van ziekenhuisopname, stopzetting van levensondersteuning, en doodsoorzaak.

Statistische analyse. Gezien de geschatte mortaliteit van 40% van de gevallen die op de ICU zijn opgenomen, zal een gemakssteekproef van 600 deelnemers worden geschat. Rekening houdend met een verlies van 15% voor de uitkomsten, zullen uiteindelijk 750 proefpersonen worden geïncludeerd.

Om de risicofactoren te evalueren die verband houden met de mortaliteit van ernstig zieke patiënten met COVID-19, zal een logistiek model worden uitgevoerd dat is aangepast voor basislijnvariabelen (leeftijd, ernst bij opname op de IC), ontvangen empirische behandeling, falen van niet-invasieve ademhalingsondersteuning.

De effectiviteit van empirische behandelingen voor COVID-19 zal worden uitgevoerd door middel van logistische analyse aangepast voor leeftijd, ernst bij opname en complicaties tijdens IC-opname.

Daarnaast zal een gestratificeerde clusteranalyse worden voorgesteld voor IC's die de SDD-strategie toepassen en eenheden die SDD niet routinematig gebruiken.

Data kwaliteit. De gegevens zullen worden beoordeeld en goedgekeurd door de stuurgroep van de studie en gevalideerd door de samenwerkende onderzoeker die verantwoordelijk is voor elk centrum. Alle gegevens worden centraal beoordeeld. Er worden waarschuwingen verzonden voor verloren gegevens, afwijkende gegevens of discrepanties daarvan.

In elk centrum zullen lokale onderzoeksonderzoekers gegevens bekijken van 5% van de willekeurig geselecteerde deelnemers, en alle deelnemers over wie beoordelaars vragen hebben over inconsistente gegevens.

De gegevensverzameling van alle opgenomen casussen wordt geverifieerd door een onafhankelijke onderzoekscoördinator die wordt ingehuurd via een externe CRO en die de kwaliteit van de gegevensverzameling onafhankelijk van de hoofdonderzoeker beoordeelt. De gegevensverzameling wordt opnieuw geëvalueerd totdat de formulieren en alle resultaten zijn ingevuld.

Volledige gegevens zijn vereist om proefpersonen in de uiteindelijke analyse op te nemen, en alleen proefpersonen zonder ontbrekende gegevens worden geaccepteerd voor de primaire variabelen of patiënten met ontbrekende gegevens van minder dan 10% voor de secundaire variabelen, als deze niet door de onderzoekers kunnen worden opgehaald. Alle bizarre gegevens worden ter verificatie naar de referentiecentra gestuurd. De aanwezigheid van ontbrekende gegevens in de hoofdvariabelen zal reden zijn voor uitsluiting van de deelnemer aan de analyse.

Ethisch-juridische aspecten. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de meest recente versie van de Helsinki-verklaring. Het onderzoeksprotocol, samen met de gegevensverzamelingsbladen en bijlagen, zal ter goedkeuring worden verzonden naar de Ethische en Onderzoekscommissie van het Universitair Ziekenhuis van Getafe, en zal hen vragen om toestemming voor afstand vanwege de kenmerken van de onderzoeksopzet (niet-interventie studie voor statistische doeleinden, actieplan om de kwaliteit van de zorg te verbeteren, in een noodsituatie op gezondheidsgebied), zoals bepaald in de Spaanse wetgeving.

Deze studie bevat geen controlegroep. Deelname aan deze studie houdt geen enkel risico in voor de geïncludeerde patiënten, aangezien het gebaseerd is op de gebruikelijke klinische praktijk die algemeen wordt gebruikt in alle ziekenhuizen en die al wordt toegepast in het Getafe Universitair Ziekenhuis.

Het onderzoek zal gebaseerd zijn op de Spaanse wetgeving voor biomedisch onderzoek en in overeenstemming met de nationale wetgeving inzake de bescherming van persoonsgegevens en garandeert hen dat de identiteit van de proefpersoon tijdens het onderzoek vertrouwelijk en anoniem zal worden gehouden, op zodanige wijze dat geen er worden persoonlijke gegevens verzameld die de identificatie van de geïncludeerde proefpersonen mogelijk maken en alleen de gegevens die nodig zijn om de studiedoelstellingen te bereiken, worden verzameld.

Vertrouwelijkheid Het gebruik, de openbaarmaking, de publicatie of de verspreiding van het document is op geen enkele wijze toegestaan ​​zonder de schriftelijke toestemming van de Stuurgroep. Aangezien de studie de analyse van de gebruikelijke klinische praktijk voorstelt, wordt het niet relevant geacht om een ​​burgerlijke aansprakelijkheidsverzekering af te sluiten, aangezien het een klinische studie met een lage intensiteit is.

Tijdens de inclusieperiode van de deelnemers wordt de database waartoe alleen het onderzoekscoördinatieteam (hoofdonderzoeker en mede-onderzoekers) toegang heeft, anoniem gegenereerd, met onomkeerbare dissociatie van persoonlijke gegevens.