Analyse der Sterblichkeit kritisch kranker Patienten mit COVID-19

Einleitung Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat kürzlich die SARS-CoV-2 (COVID-19)-Krankheit zu einem internationalen Gesundheitsnotstand erklärt. Diese anhaltende Pandemie der COVID-19-Krankheit ist trotz der weit verbreiteten Umsetzung von Kontrollmaßnahmen verheerend, was eine Herausforderung für das nationale Gesundheitswesen darstellt. Seit Beginn der Epidemie bis zum Datum dieses Projekts wurden weltweit mehr als 800.000 Fälle entdeckt, davon fast 214.000 in Spanien.

Die Ergebnisse der jüngsten Analyse der klinischen Merkmale in einer ausgewählten Kohorte von 1.099 COVID-19-Patienten in ganz China haben gezeigt, dass bis zu 15 % (173/1.099) eine schwere Erkrankung gemäß den amerikanischen thorakalen klinischen Kriterien für schwere Lungenentzündung entwickelten. Gesellschaft und von diesen schwerkranken Patienten wiesen 20,6 % die Aufnahme auf Intensivstationen (ICU) (33/173, 19 %) oder die Verwendung mechanischer Beatmung, sowohl invasiv als auch nicht-invasiv, vor. invasiv (81/173, 46 %) oder Tod (14/173, 8 %).

In einer retrospektiven Studie mit 52 kritisch kranken Patienten mit COVID-19, die auf der Intensivstation (ICU) des Wuhan Jin Yin-tan Hospital (Wuhan, China) aufgenommen wurden, wurde jedoch eine 28-Tage-Mortalitätsrate von 61 % festgestellt die Todesursachen der eingeschlossenen Patienten wurden nicht angegeben.

Heutzutage beträgt die rohe Sterblichkeit in Europa 5,4 % der gemeldeten Fälle, obwohl es wichtig ist zu beachten, dass diese Berechnung mehreren Verzerrungen bei der Meldung unterliegt und aufgrund der unterschiedlichen diagnostischen Testrichtlinien in den Ländern und wahrscheinlichen Unterschieden in der Gesundheitsversorgung und demografischen Modellen zwischen Ländern. In ähnlicher Weise beträgt die Sterblichkeit in Spanien mit 213.024 Fällen, die dem Nationalen Überwachungsnetz gemeldet wurden, 10,4 %. Unter Verwendung von Modellen wurde eine Sterblichkeit unter Krankenhausfällen geschätzt, die 14 % erreichen könnte (95 % Konfidenzintervall [KI] 3,9 % -32 %). Die Sterblichkeit und Todesursachen von schwerkranken Patienten mit COVID-19 in Spanien sind jedoch noch unbekannt.

Bis heute wird keine spezifische antivirale Behandlung empfohlen, die sich als wirksam für die 2019-SARS-CoV-2-Infektion erwiesen hat. Für infizierte Personen wird eine symptomatische und unterstützende Behandlung zusammen mit Atem- und Kontaktisolation empfohlen.

Die selektive Verdauungsdekontamination (SDD) ist eine prophylaktische Behandlung für kritisch kranke Patienten, die hauptsächlich eine invasive mechanische Beatmung benötigen, basierend auf einer oropharyngealen Paste und einer enteralen Suspension, die antimikrobielle Mittel (normalerweise Tobramycin, Colistin und ein Antimykotikum) und ein intravenöses Antibiotikum (normalerweise ein Cephalosporin) enthält . zweite Generation), verabreicht während der ersten 4 Tage der Behandlung auf der Intensivstation. Das Ziel von SDD ist es, den anormalen oropharyngealen und intestinalen Transport potenziell pathogener Mikroorganismen, wie aerober gramnegativer Bazillen (AGNB), Methicillin-sensitiver Staphylococcus aureus, bei Patienten mit einem Risiko für nosokomiale Infektionen zu verhindern oder, falls vorhanden, zu beseitigen. Bei kritisch kranken Patienten wurde mit hoher Evidenz nachgewiesen, dass SDD schwere Infektionen verhindert und die Sterblichkeit reduziert. In einer Beobachtungsstudie in zwei Krankenhäusern in China entwickelten 51 % der Patienten eine im Krankenhaus erworbene Infektion, und diese Inzidenz war mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden. Daher könnte die präventive Strategie der SDD als Alternative postuliert werden, um die Mortalität und die Inzidenz von Infektionen bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19 zu reduzieren. Diese Hypothese wurde jedoch derzeit nicht evaluiert.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt haben Beobachtungsstudien, die sich auf die klinischen Merkmale von kritisch kranken Patienten mit COVID-19 und die mit ihrer Mortalität verbundenen Faktoren konzentrieren, kleine Stichprobengrößen, wodurch das Wissen über die Epidemiologie von kritisch kranken Patienten eindeutig unzureichend ist. Und was noch relevanter ist: Dieses Szenario des Mangels an Wissen, wenn es auf die Situation des aktuellen Ausbruchs in Spanien extrapoliert wird, bringt uns dazu, die epidemiologischen Manifestationen des COVI-19 in Spanien zu beschreiben, um sicher und effizient damit umgehen zu können die Herausforderung der Kontrolle und Behandlung des Ausbruchs von COVID-19 in Spanien.

Aus zwei Gründen wird sich die Studie insbesondere auf kritisch kranke Patienten mit COVID-19 konzentrieren:

Sie repräsentieren die Patientenkohorte mit dem höchsten Einsatz an materiellen und fachlichen Ressourcen im Gesundheitssystem.

Angesichts der aktuellen Situation der Pandemie und der Herausforderungen im Gesundheitswesen ist es daher angebracht, eine epidemiologische Überwachung der COVID-19-Krankheit durchzuführen, um die Inzidenz von Mortalität und Morbidität in dieser Patientengruppe sowie die Risikofaktoren für eine Infektion durch SARS- CoV-2 im Zusammenhang mit Sterblichkeit.

Ziel Das Hauptziel ist die Bewertung der Sterblichkeit von kritisch kranken Patienten mit COVID-19, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, sowie die Analyse der mit der Sterblichkeit verbundenen Faktoren.

Die Nebenziele:

Analyse der epidemiologischen Merkmale von kritisch kranken Patienten mit bestätigtem COVID-19 in Spanien.

Um die übliche klinische Praxis auf der Intensivstation schwerkranker erwachsener Patienten mit COVID-19 zu beschreiben, um Risikomuster und mögliche Wirksamkeit oder Nebenwirkungen der erhaltenen Behandlungen zu identifizieren.

Vergleich der Sterblichkeit von kritisch kranken Patienten mit COVID-19, die mit SDD behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die keine SDD erhielten.

Zur Beschreibung der Todesursache von kritisch kranken Patienten mit COVID-19, die eine invasive mechanische Beatmung erhalten haben.

Methodendesign: Es wird eine beobachtende, prospektive und multizentrische Studie durchgeführt, an der 12 Intensivstationen in Madrid beteiligt sind (Universitätsklinik Getafe als koordinierendes Zentrum; Universitätsklinik Puerta de Hierro, Universitätsklinik del Henares von Coslada, Universitätsklinik von Torrejón, Krankenhaus Universitario Ramón y Cajal, Hospital Infanta Cristina, Hospital del Tajo, Hospital Quirón Madrid Sanchinarro, Hospital Universitario Severo Ochoa, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Hospital Universitario de Móstoles, Hospital Universitario La Princesa, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Doce de Octubre und Krankenhaus Santa Creu i Sant Pau in Barcelona). Einschlusskriterien: Patienten über 18 Jahre, die mit der bestätigten Diagnose von COVID-19 auf die Intensivstation aufgenommen werden.

Rekrutierungszeitraum: Die Studie beginnt, sobald die Studie vom Ethik- und Forschungsausschuss des Hospital Universitario de Getafe genehmigt wurde, voraussichtlich im April 2020, mit einer geschätzten Dauer von 3 Monaten.

Falldefinition: Jeder kritisch kranke Patient mit einem positiven Probenergebnis aus den Atemwegen (Tracheaspirat oder Nasen-Rachen-Exsudat), das die PCR-Technik für das SARS-CoV-2-Virus verwendet und während der Studie auf die Intensivstation aufgenommen werden muss, wird als bestätigter Fall von COVID- 19 des behandelnden Arztes.

Datenerhebung: Demografische Variablen: Alter, Geschlecht, Aufnahmegrund auf der Intensivstation.

Komorbiditäten: Schweregrad bei Aufnahme auf die Intensivstation (SAPSIII); Tägliches SOFA bis Tag 7, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, andere chronische Lungenerkrankungen (interstitielle Lungenerkrankung), chronisches Nierenversagen, frühere Lebererkrankung (Zirrhose), Immunsuppression, frühere Herzerkrankung (ischämisch, valvulär), chronische Arrhythmien (Vorhofflimmern); frühere zerebrovaskuläre Erkrankung (ischämisch oder hämorrhagisch).

Nicht-invasive Atemunterstützung vor Aufnahme auf die Intensivstation: Nicht-invasive Beatmung oder High-Flow-Therapie mit Nasenkanüle und Dauer der nicht-invasiven Atemunterstützung.

Parameter der invasiven Atemunterstützung während der ersten 7 Tage: Tidalvolumen, Höhe des positiven endexspiratorischen Drucks, Plateaudruck, inspiratorischer Sauerstoffanteil. Biochemische Werte und arterielle Blutgase, Blutbild und Gerinnungsparameter bei Aufnahme auf die Intensivstation während der ersten 7 Tage nach Aufnahme auf die Intensivstation. Pharmakologische Therapien für die COVID-19-Krankheit während des Aufenthalts auf der Intensivstation: Azitromycin, Kortikosteroide, Hydroxychloroquin, antiretrovirale Medikamente (Lopinavir/Ritonavir), Tocilizumab, Oseltamivir, Darunabir, Remdesivir, Baricitinib.

Auf der Intensivstation erworbene Bakterien-/Pilzinfektionen (Pneumonie, Bakteriämie): isolierte Mikroorganismen in diagnostischen Proben, isolierte Mikroorganismen in Überwachungsproben (Oropharynx und Rektum, falls Überwachungsproben verfügbar sind); antibiotische Behandlung.

Beatmungsmanagement: Bauchlage, Verabreichung von inhaliertem Stickstoffmonoxid, Durchführung der Tracheotomie, Datum der Tracheotomie, Modalität der Tracheotomie (chirurgisch, perkutan).

Klassifizierung vordefinierter Todesursachen:

Refraktäre Hypoxämie (periphere Sauerstoffsättigung gemessen durch Pulsoximetrie kleiner als 80 %, oder PaO2 < 60 mmHg der arteriellen Blutprobe) trotz maximaler Beatmungsunterstützung (FiO2 100 %, PEEP-Wert > 5 cm H2O) mit Erhaltungs-MAP > 60 mmHg im 3 Stunden vor dem Exitus lethalis.

Refraktärer Schock (mittlerer arterieller Druck kleiner als 60 mmHg trotz vasoaktiver Unterstützung mit Norepinephrin bei > 2 mcg/kg/min und/oder Dobutamin bei > 20 Mikrogr/kg/min und Serumlaktatspiegel > 2 mmol/L in den 3 Stunden davor bis zum Exitus lethalis), verbunden oder nicht mit Organversagen, aber mit einer per Pulsoximetrie gemessenen peripheren Sauerstoffsättigung von mehr als 90 %, ohne Anzeichen einer dokumentierten Infektion in den letzten 48 Stunden.

Septischer Schock. Ein refraktärer Schock, der die vorherigen Kriterien erfüllt, plus das Vorhandensein einer dokumentierten Infektion in den 48 Stunden vor dem Exitus lethalis.

Sonstiges: Lungenthromboembolie (definiert aufgrund eines klinischen Verdachts, verbunden mit einer der Klassifikationen [Wells oder Geneva] nach niedriger, mittlerer oder hoher Wahrscheinlichkeit und der Bestimmung des hohen D-Dimers (> 500 μg/L) im 24 Stunden vor dem Exitus lethalis; nicht zusammenhängende Blutungen; yatrogene Atemwegskomplikationen (unbeabsichtigtes Verlassen des Orotrachealtubus mit der Unmöglichkeit, einen künstlichen Atemweg zu erhalten, tödliche Obstruktion des Orotrachealtubus); Arrhythmien: plötzliches, unvorhergesehenes Auftreten bösartiger Arrhythmien (irreversibles Kammerflimmern) oder Asystolie. Arrhythmien, die in den letzten Minuten vor dem Exitus lethalis auftreten, werden ausgeschlossen.

Hauptergebnisse. Sterblichkeit auf der Intensivstation, 28-Tage-Sterblichkeit und Krankenhaussterblichkeit. Sekundäre Endpunkte: Auftreten von nosokomialen Infektionen während der Aufnahme auf der Intensivstation (beatmungsassoziierte Pneumonie, nosokomiale Pneumonie, katheterbedingte Bakteriämie, Bakteriämie); Entwicklung von Komplikationen während der Aufnahme auf der Intensivstation (Entwicklung von akuter Atemnot, Barotrauma, Entwicklung von Organversagen [kardiovaskulär, renal, hepatisch, hämatologisch]), Dauer der mechanischen Beatmung, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Entzug der Lebenserhaltung, und Todesursache.

Statistische Analyse. Angesichts der geschätzten Sterblichkeit von 40 % der Fälle, die auf der Intensivstation stationär behandelt werden, wird eine zweckmäßige Stichprobengröße von 600 Teilnehmern geschätzt. Unter Berücksichtigung eines Verlusts von 15 % bei den Ergebnissen werden schließlich 750 Probanden eingeschlossen.

Um die Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Sterblichkeit von kritisch kranken Patienten mit COVID-19 zu bewerten, wird ein logistisches Modell durchgeführt, das um Basisvariablen (Alter, Schweregrad bei Aufnahme auf die Intensivstation), erhaltene empirische Behandlung und Versagen der nicht-invasiven Atemunterstützung angepasst wird.

Die Wirksamkeit empirischer Behandlungen für COVID-19 wird durch eine logistische Analyse durchgeführt, die an Alter, Schweregrad bei der Aufnahme und Komplikationen während der Aufnahme auf der Intensivstation angepasst wird.

Darüber hinaus wird eine stratifizierte Clusteranalyse für Intensivstationen vorgeschlagen, die die SDD-Strategie anwenden, und für Einheiten, die SDD nicht routinemäßig verwenden.

Datenqualität. Die Daten werden vom Lenkungsausschuss der Studie überprüft und genehmigt und von dem für jedes Zentrum verantwortlichen kooperierenden Forscher validiert. Alle Daten werden zentral überprüft. Warnungen werden für verlorene Daten, fehlerhafte Daten oder Abweichungen davon gesendet.

In jedem Zentrum überprüfen lokale Studienforscher die Daten von 5 % der zufällig ausgewählten Teilnehmer und aller Teilnehmer, zu denen die Gutachter möglicherweise Fragen zu inkonsistenten Daten haben.

Die Datenerhebung aller eingeschlossenen Fälle wird von einem unabhängigen Forschungskoordinator überprüft, der von einem externen CRO beauftragt wird und die Qualität der Datenerhebung unabhängig vom Hauptforscher bewertet. Die Datenerhebung wird neu bewertet, bis die Formulare und alle Ergebnisse vollständig sind.

Vollständige Daten sind erforderlich, um Probanden in die endgültige Analyse einzubeziehen, und nur Probanden ohne fehlende Daten werden für die primären Variablen oder Patienten mit fehlenden Daten von weniger als 10 % für die sekundären Variablen akzeptiert, wenn diese von den Prüfärzten nicht abgerufen werden können. Alle bizarren Daten werden zur Überprüfung an die Referenzzentren gesendet. Das Vorhandensein fehlender Daten in den Hauptvariablen ist ein Grund für den Ausschluss des Teilnehmers aus der Analyse.

Ethisch-rechtliche Aspekte. Die Studie wird gemäß der aktualisierten Deklaration von Helsinki in ihrer neuesten Fassung durchgeführt. Das Studienprotokoll wird zusammen mit den Datenerhebungsblättern und Anhängen zur Genehmigung an die Ethik- und Forschungskommission des Universitätskrankenhauses von Getafe geschickt und sie um eine Verzichtserklärung aufgrund der Merkmale des Studiendesigns (Nicht-Intervention) gebeten Studie für statistische Zwecke, Aktionsplan zur Verbesserung der Versorgungsqualität in einer gesundheitlichen Notsituation), wie in den spanischen Gesetzen vorgesehen.

Diese Studie enthält keine Kontrollgruppe. Die Teilnahme an dieser Studie bedeutet kein Risiko für die eingeschlossenen Patienten, da sie auf der üblichen klinischen Praxis in allen Krankenhäusern basiert, die bereits am Universitätskrankenhaus Getafe angewendet wird.

Die Studie basiert auf der spanischen Gesetzgebung für biomedizinische Forschung und in Übereinstimmung mit den nationalen Gesetzen zum Schutz personenbezogener Daten und deren Garantie, dass die Identität des Probanden während der gesamten Studie vertraulich und anonym gehalten wird, so dass keine Es werden personenbezogene Daten erhoben, die die Identifizierung der eingeschlossenen Fächer ermöglichen, und es werden nur die Daten erhoben, die zum Erreichen der Studienziele erforderlich sind.

Vertraulichkeit Die Verwendung, Offenlegung, Veröffentlichung oder Verbreitung des Dokuments ist ohne die schriftliche Zustimmung des Lenkungsausschusses in keiner Weise gestattet. Da die Studie die Analyse der üblichen klinischen Praxis vorschlägt, wird der Abschluss einer Haftpflichtversicherung als nicht sachdienlich erachtet, da es sich um eine klinische Studie geringer Intensität handelt.

Die Datenbank, auf die nur das studienkoordinierende Team (Hauptprüfer und Mitprüfer) Zugriff hat, wird während des Zeitraums des Einschlusses der Teilnehmer anonym unter unwiderruflicher Trennung personenbezogener Daten erstellt.