CoViD-19呼吸器症状における迷走神経刺激を評価する研究 (SAVIORII)

迷走神経刺激 (VNS) には、気道の苦痛を軽減する確立された歴史があります。 VNS には、CoViD-19 による呼吸困難のある患者の呼吸機能に深刻な影響を与える可能性のある作用機序が少なくとも 2 つあります。

第一に、迷走神経刺激は気管支収縮を調節し、急性刺激は、気道反応性による重度の呼吸困難を有する患者の呼吸仕事量 (WOB) および強制呼気量 (FEV1) の顕著な改善を示しました。 この効果は、迷走神経の刺激に対する求心性反応を介して発生するようです。

第二に、そしておそらくもっと重要なことに、VNS は病理学的免疫反応の強力な調節因子であることが示されており、具体的にはコリン作動性抗炎症経路 (CAP) の活性化を介して炎症誘発性サイトカインのレベルを抑制します。 VNS は現在、敗血症性ショックや喘息から脳卒中、関節リウマチ、炎症性腸疾患に至るまで、さまざまな急性および進行性の炎症状態で炎症誘発性サイトカインのパターンと濃度を調節するために研究されています。 VNS は急性敗血症性ショックの動物モデルで研究されており、命を救う可能性が一貫して実証されています。 そのような研究の 1 つでは、動物モデルで敗血症状態を誘発するために、盲腸の結紮と穿刺が使用されました。 VNS は、生存と密接に関連するサイトカインの発現を減少させました。 具体的には、動物およびヒトモデルでは、この神経調節療法は、TNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性メディエーターの発現を減少させる能力を持っています。 これらは、ARDS やその他の炎症性疾患で上昇するのとまったく同じサイトカインです。 すべての場合において、この治療法は、ステロイド（強力な抗炎症活性を有するが、ステロイドの有害な副作用がない）および炎症性サイトカインを標的とする生物学的療法（広く - 例えば、トファシチニブ、または具体的には -例：アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ）。

SARS CoV-1 および MERS によって引き起こされるものを含む、ウイルス誘発性の急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) は、大規模な全身性炎症誘発性状態によって特徴付けられます。 感染率を制御し、感染細胞や感染細胞を根絶するために炎症誘発性環境が必要ですが、これらのウイルスに対する大規模な反応は、主に免疫系の先天性腕の白血球によるものであり、問​​題の一部です。かなりの数の組織が、傍観者および付随的な方法で、感染した組織に二次的に損傷を受け、失われるためです。 この全身性炎症を軽減するための単純で薬物を使用しないアプローチは、症候群の進行に大きな利益をもたらし、患者の全体的な回復を改善する可能性があります.

これらの理由から、研究者らは、VNS が CoViD-19 患者の炎症誘発性免疫状態の過剰活性を改善し、特に高齢患者や呼吸器疾患を併発している患者に優れた治療オプションを与える可能性があると提案しています。重度の症状を経験する状態。 これらのグループは、人工呼吸器を必要とし、ARDS を発症し、重度のサイトカイン ストームを経験し、死亡率が高いリスクが特に高くなります。

非侵襲的迷走神経刺激 (nVNS) - 歴史的に、VNS は、迷走神経を包む電極を持つリードに結合された埋め込み信号発生器を使用して配信されました。 迷走神経は頸動脈鞘内にあるため、移植手術は複雑で、特に重病患者では固有のリスクがあります。 最近では、迷走神経刺激 (nVNS) への非侵襲的アプローチが、痛みに関連する反復性群発頭痛と片頭痛の急性治療、および群発頭痛と片頭痛の予防のために FDA によって承認されました。 この装置、ガンマコア（electroCore, Inc.、バスキングリッジ、ニュージャージー州）はハンドヘルド型で、手術やインプラントを必要としません。 このデバイスは、医療提供者または患者が迷走神経を介して首の皮膚に適用し、非侵襲的に VNS を定期的に投与します。

気管支収縮に関して、初期の研究では、入院中の喘息患者における気道反応性の変調が示され、気道開存性のさまざまな測定値が改善されました。

非侵襲的 VNS (nVNS) は、最小限の副作用で、迷走神経を刺激する安全な方法です。 重病患者への有用性を制限するような手術や侵襲的処置は必要ありません。 刺激は、自分で投与するか、医療従事者が投与することができます。 複数の動物モデルおよびヒトにおける移植およびnVNSの両方を用いた多数の研究があり、生存率の改善を伴う炎症カスケードの調節が実証されています。

gammaCore® (nVNS) は、優れた安全性プロファイルを持つ臨床試験の一環として、約 2,000 人の患者で研究されています。 これは、民間の保険会社および民間の支払市場を通じて入手可能であり、VA および国防総省が購入できる連邦供給スケジュールに記載されており、海外で販売するための CE マークも付いています。 1 万人以上の患者が、米国および海外で治療に成功しています。

CoViD-19 呼吸器系の問題は、ウイルスによって誘発された重度の (致死的な) サイトカイン発現を伴う - CoViD-19 (コロナウイルス病 2019) は、SARS CoV-2 (重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2) によって引き起こされ、2003 年に SARS を引き起こしたコロナウイルスに関連しています。 (SARS CoV-1)。 ウイルスは、空気中の飛沫（例： 咳やくしゃみ）または直接接触（ウイルスを含む表面などを介して）、平均潜伏期間は4〜7日（2日から> 2週間の範囲）です。 2020 年 4 月 3 日の時点で、100 万人を超える症例が確認されており、これまでに 55,000 人が死亡しています。 これにより、現在の死亡率は 5.3% になりますが、確認された症例のベースケースは著しく過小評価されている可能性があります。 高齢者や、心臓病、糖尿病、喘息などの併存疾患のある人は、死亡率が高いようです.

多くの CoViD-19 患者は、息切れや酸素飽和度の低下など、中程度から重度の呼吸器症状を経験しています。 患者の 88% に呼吸器症状があります。 CoViD-19患者のかなりの数が入院を必要とし、挿管および/または人工呼吸器への依存に進行しています。 この伝染の急速な広がりを考えると、国際的な医療システムには、今後数か月で予想される需要を満たすための人工呼吸器や ICU ベッドの数がないという懸念があります。

最も重度の患者は、肺炎および/または ARDS を経験する可能性があります。 蓄積された証拠は、重度のCoViD-19を伴うこのサブグループがサイトカインストーム症候群を持っている可能性が高いことを示唆しています。これは、主にTNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインの発現の劇的な増加を含むARDSの特徴です。 IL-6 の上昇は、呼吸障害の特に悪い結果の指標であるようです。 ARDS の死亡率は、少なくとも部分的には、患者の免疫系の過剰な活動の結果であると考えられています.30 中国の武漢で確認された 150 人の CoViD-19 症例に関する最近のレトロスペクティブな多施設研究からの死亡率の予測因子には、上昇したフェリチンが含まれていました (非生存者の平均 1297•6 ng/ml vs 生存者の平均 614•0 ng/ml; p

サイトカインストームをブロックできる治療法は、生存率を改善し、人工呼吸器の使用と長時間の呼吸補助の必要性を減らすのに役立つ可能性があります. 実際、他の企業は、サイトカインストームの治療、またはウイルスから回復した人からの血漿注入のための医薬品アプローチを開発しています. 現時点では、ウイルスの治療法やワクチンはなく、全身の炎症を抑える治療法もありません。

CAP (コリン作動性抗炎症経路) を介した炎症誘発性メディエーターの過剰産生をブロックするために VNS を使用してきた 20 年の歴史、および治療中の他の効果的または合理的なオプションの欠如を含む、CE マークと優れた安全性プロファイルを考えると、このパンデミックでは、研究者は、ウイルスに感染していると診断されたが、サイトカインストームが重度の呼吸窮迫症候群を引き起こしたり悪化させたりする前に、予防目的で gammaCore® (nVNS) デバイスを配備することを提案しています。 仮説は、ガンマコア®を使用した非侵襲的 VNS の投与は、CoViD-19 による重度の感染中および感染後に、炎症反応の悪化と関連する急性損傷を防ぎ、人工呼吸器への依存とウイルスの死亡率を減少させる可能性があるというものです。 病気の経過の早い段階で利用されれば、研究者は人工呼吸器への依存を減らし、科学的に推進された安全で費用対効果の高いアプローチで生存率を改善することを望んでいます. さらに、ARDS およびサイトカイン ストームの場合、gammaCore® (nVNS) の追加の急性有用性により、研究者は炎症誘発性反応を効果的に鈍らせ、死亡率を低下させ、人工呼吸器を必要としている他の患者に人工呼吸器を展開するのに役立つ早期に患者を人工呼吸から解放することができます。 CoViD-19 パンデミックの間。

electroCore は、gammaCore® と呼ばれる非侵襲的な迷走神経刺激 (nVNS) デバイスを設計しました。 gammaCore® (nVNS) デバイスは、首の迷走神経の近くで独自の電気波形を生成するハンドヘルドのバッテリ駆動ユニットです。 各治療または投与は比較的短時間 (120 秒) であり、ユーザーは刺激強度を制御し続けます。

gammaCore® は現在、群発頭痛と片頭痛の治療薬として市販されており、臨床試験と日常の臨床ケアの両方で、米国、ヨーロッパ、英国で数千人の患者が治療を受け、幅広い安全性データが得られています。

反復性群発頭痛および片頭痛に関連する疼痛の急性治療、ならびに群発頭痛および片頭痛の予防に関する FDA 認可をサポートするために、治療パラダイムが開発され、臨床試験でテストされています。 この経験は、nVNS が 1 日あたり最大 24 回の 2 分間投与で安全に投与できることを示しています。 このように研究者は、迷走神経を効果的に刺激する方法に関して利用できるデータを持っています。 CAP の遮断による複数の作用機序と急性気管支拡張を考えると、ARDS の nVNS 治療を評価する試験に同様の治療パラダイムを使用することは合理的です。 この装置は、人工呼吸器を使用する前に、病気の経過の早い段階で予防的および急性的に使用する必要があります。トレーニングが完了すると、医療専門家または患者が治療を完全に管理できます。 人工呼吸が開始されるまで待つと、治療によってサイトカインストームをブロックできる可能性が低くなり、結果はそれほど深刻ではなくなります.

非侵襲的治療の理論上の心臓および呼吸器の副作用に関して、歴史的に、迷走神経の刺激は、徐脈および気管支収縮を含む有害な副作用と関連している。 これらの効果は、迷走神経束 (迷走神経は主に A 線維と C 線維で構成されています) のすべての線維の識別刺激の結果であることが示されました。これは、A 線維のみを選択的に刺激するように電気信号を特別に調整することによって回避できます。 . これは、異なるファイバータイプを活性化するために必要な電界強度の違いにより可能です。

gammaCore® (nVNS) 刺激パラメーターの強度、パルス持続時間、周波数は、迷走神経の頸部枝の大きな有髄 Aβ 線維にシグナルを誘導するように最適化されています。 gammaCore® は、心臓を神経支配する高閾値の遠心性 C 線維に対して、低閾値の求心性 Aβ 線維のみを活性化するため、心臓または他の全身性副交感神経への有害な影響の既知のリスクはありません。

electroCore は、心臓および気道に対する迷走神経の過剰刺激の潜在的リスクを評価するための前臨床試験を実施しました。 気道過敏症のビーグル犬 (気道反応性が最悪の場合) で、2 分間の最大刺激出力でいくつかの研究が実施されました。 刺激前、刺激中、および刺激後の心拍数と気道抵抗のレビューは、刺激に関連する重大な有害な変化がないことを示しました。 これらの結果は、gammaCore® デバイスを使用した人間の臨床経験と一致しています。

理論化された作用機序に関しては、迷走神経からの求心性線維が脳に入り、脳幹の孤束核 (NTS) にシナプスを形成し、青斑核 (LC)、中脳水道周囲灰色を含む脳内の多くの構造と接続します。 (PAG) と縫線核 (RN)。 これらの構造は、重要な抑制性神経伝達物質の放出を制御することが知られています。 過去 25 年間にわたる多数の動物および臨床研究により、これらの構造、特に LC の活動が、発作を抑制する VNS の作用機序に関与していることが示唆されました。

臨床ケアのための臨床使用 - CoViD-19 呼吸困難の患者に対する効果的および/または合理的な選択肢が他にないこと、および医療システムに予想される要求を考慮すると、gammaCore® (nVNS) 療法を考慮すると、研究者らは提案する、アプローチ。 人工呼吸器への依存、炎症反応、および死亡率を減らすという患者の利益とともに医療負担を軽減するという目標を達成するために、疾患の初期段階、つまり重度の呼吸困難や人工呼吸器が必要になる前に使用することを計画してください。

気管支拡張とサイトカインストームの調節の推定メカニズムは、早期介入が肺機能の改善と呼吸抑制の回避に理想的であることを示唆しています。

1. 防止。 炎症誘発性イムノカインの放出を軽減するには、首の両側に 1 日 3 回 (午前、午後、就寝の 1 時間前)、2 分間の刺激からなる 2 回の投与を行うのが最適です。 これは、予防/予防措置として合計 6 回の刺激 (2 回の刺激 x 1 日あたり 3 回) の刺激になります。 この投与量は、既知の安全な投与量の閾値をはるかに下回っています
2. さらに、患者は急性呼吸困難を経験している場合、追加の治療を受ける場合があります。 同様に、1回の治療は2回の投与です。 各治療 (首の両側に 2 分間の刺激) が首に行われます。 息切れ (SOB) が 1 回目の治療開始から 20 分経っても持続する場合は、2 回目の治療を行います。 1日の最大治療回数は9回です。 これは症状のコントロールであり、FEV1、呼吸仕事量または呼吸困難を改善するために使用できます。