Studie bedömer Vagus nervstimulering vid CoViD-19 andningssymtom (SAVIORII)

Vagusnervstimulering (VNS) har en etablerad historia av att minska luftvägsbesvär. VNS har minst två verkningsmekanismer som djupt kan påverka andningsfunktionen hos patienter med andnöd på grund av CoViD-19.

För det första modulerar vagusnervstimulering bronkokonstriktion, akut stimulering har visat en markant förbättring av Work of Breathing (WOB) såväl som Forced Expiratory Volume (FEV1) hos patienter med svår andningsbesvär på grund av luftvägsreaktivitet. Denna effekt verkar uppstå via ett afferent svar på stimulering av vagusnerven.

För det andra, och kanske ännu viktigare, har VNS visat sig vara en potent moderator av patologiska immunreaktioner, som specifikt undertrycker pro-inflammatoriska cytokinnivåer via aktivering av den kolinergiska antiinflammatoriska vägen (CAP). VNS studeras för närvarande för att modulera pro-inflammatoriska cytokinmönster och koncentrationer i en mängd olika akuta och progressiva inflammatoriska tillstånd, allt från septisk chock och astma till stroke, reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom. VNS har studerats i djurmodeller av akut septisk chock, vilket konsekvent visar livräddande potential. I en sådan studie användes cecal ligering och punktering för att inducera ett septiskt tillstånd i en djurmodell. VNS minskade uttrycket av cytokiner som var hårt associerat med överlevnad. Specifikt, i djur- och humanmodeller, har denna neuromodulerande terapi kapacitet att minska uttrycket av inflammatoriska mediatorer, inklusive TNF-a, IL-6 och IL-1β. Det är exakt samma cytokiner som är förhöjda vid ARDS och andra inflammatoriska sjukdomar. I samtliga fall har terapin visat sig vara mycket lovande som ett potentiellt alternativ till steroider (med potent antiinflammatorisk aktivitet men utan de negativa biverkningarna av steroider) och biologiska terapier riktade mot pro-inflammatoriska cytokiner (i stort sett - t.ex. tofacitinib, eller specifikt - t.ex. adalimumab, etanercept och infliximab).

Viralt inducerat akut andnödsyndrom (ARDS), inklusive de som orsakas av SARS CoV-1 och MERS kännetecknas av ett massivt systemiskt pro-inflammatoriskt tillstånd. Även om det krävs en pro-inflammatorisk miljö för att kontrollera infektionshastigheten såväl som utrotningen av infekterade och komprometterade celler, är det massiva svaret på dessa virus, främst på grund av leukocyter i immunsystemets medfödda arm, en del av problemet eftersom ett betydande antal vävnader skadas och förloras sekundärt till de infekterade vävnaderna på ett åskådande och sidomässigt sätt. Ett enkelt, drogfritt tillvägagångssätt för att dämpa denna systemiska inflammation skulle vara till stor fördel för syndromets fortskridande och potentiellt förbättra patienternas totala återhämtning.

Av dessa skäl föreslår utredarna att VNS kan lindra överaktiviteten hos det pro-inflammatoriska immuntillståndet hos CoViD-19-patienter, och därmed ge ett överlägset terapeutiskt alternativ speciellt för äldre patienter och de som uppvisar luftvägssjukdomar i samband med komorbid tillstånd som upplever svåra symtom. Dessa grupper löper särskilt stor risk att behöva mekanisk ventilation, utveckla ARDS, uppleva svår cytokinstorm och har en högre dödlighet.

Icke-invasiv vagusnervstimulering (nVNS) - Historiskt har VNS levererats med hjälp av implanterade signalgeneratorer kopplade till ledningar med elektroder som sveper runt vagusnerven. Vagusnerven är belägen i halsbandsskidan, och därför är implantationsoperationen komplicerad med inneboende risker, särskilt hos kritiskt sjuka. Mer nyligen godkändes en icke-invasiv strategi för vagusnervstimulering (nVNS) av FDA för akut behandling av smärtassocierad episodisk kluster- och migränhuvudvärk och förebyggande av klusterhuvudvärk och migränhuvudvärk. Denna enhet, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) är handhållen och kräver ingen operation eller implantat. Enheten appliceras av vårdgivare eller patienter på huden vid halsen över vagusnerven för att leverera periodiska doser av VNS icke-invasivt.

Med avseende på bronkokonstriktion visade tidiga studier modulering av luftvägsreaktivitet hos inlagda astmatiska patienter, vilket förbättrade olika mått på luftvägarnas öppenhet.

Icke-invasiv VNS (nVNS) är en säker metod för att stimulera vagusnerven, med minimala biverkningar. Det kräver ingen operation eller en invasiv procedur som annars skulle begränsa dess användbarhet hos kritiskt sjuka. Stimuleringen kan antingen administreras själv eller administreras av en läkare. Det finns många studier med både implanterade och nVNS i flera djurmodeller och människor som har visat en modulering av den inflammatoriska kaskaden med en förbättring av överlevnaden.

gammaCore® (nVNS) har studerats på cirka 2 000 patienter som en del av kliniska prövningar med en utmärkt säkerhetsprofil. Det är tillgängligt via kommersiella försäkringsbolag och den privata lönemarknaden, och är listat på det federala leveransschemat som kan köpas av VA och försvarsdepartementet och har även ett CE-märke för distribution utomlands. Mer än tio tusen patienter har framgångsrikt behandlats i USA och utomlands.

CoViD-19 andningsproblem involverar viralt utlöst allvarligt (dödligt) cytokinuttryck - CoViD-19 (coronavirussjukdom 2019) orsakas av SARS CoV-2 (svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2) och är relaterat till coronaviruset som orsakade SARS 2003 (SARS CoV-1). Viruset överförs antingen genom luftburna droppar (t. hosta eller nysning) eller direktkontakt (t.ex. genom en yta som innehåller viruset), med en genomsnittlig inkubationstid mellan 4 och 7 dagar (intervall 2 dagar till > 2 veckor). Den 3 april 2020 finns det över en miljon bekräftade fall och stiger med 55 000 individer som har avlidit hittills. Detta ger en nuvarande dödlighet på 5,3 %, även om basfallet för bekräftade fall kan vara markant underskattat. Äldre och personer med samsjukliga tillstånd inklusive hjärtsjukdomar, diabetes och astma verkar ha en högre dödlighet.

Många CoViD-19-patienter upplever måttliga till svåra luftvägssymtom, inklusive andnöd och försämrad syremättnad. Åttioåtta procent (88%) av patienterna uppvisar luftvägssymtom. Ett betydande och ökande antal CoViD-19-patienter kräver sjukhusvistelse och går vidare till att bli intuberade och/eller respiratorberoende. Med tanke på den snabba spridningen av denna smitta finns det oro för att de internationella sjukvårdssystemen inte har det antal ventilatorer och/eller ICU-sängar för att möta den förväntade efterfrågan under de kommande månaderna.

De mest kritiskt drabbade kan uppleva lunginflammation och/eller ARDS. Ackumulerande bevis tyder på att denna undergrupp med svår CoViD-19 sannolikt har ett cytokinstormsyndrom, ett kännetecken för ARDS som inkluderar dramatisk ökning av uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner, främst TNF-α, IL-6 och IL-1β bland andra. Förhöjningar av IL-6 verkar vara en särskilt dålig utfallsindikator på respiratorisk kompromiss. Man tror att dödligheten av ARDS åtminstone delvis är resultatet av en överaktivitet av patientens immunsystem.30 Prediktorer för dödsfall från en nyligen genomförd retrospektiv multicenterstudie av 150 bekräftade CoViD-19-fall i Wuhan, Kina, inkluderade förhöjt ferritin (medelvärde 1297•6 ng/ml hos icke-överlevande jämfört med 614•0 ng/ml hos överlevande; p

Terapier som kan blockera cytokinstormen kan hjälpa till att förbättra överlevnaden och minska behovet av respiratoranvändning och långvarigt andningsstöd. Andra företag utvecklar faktiskt farmaceutiska metoder för behandling av cytokinstorm, eller plasmainfusioner från dem som har återhämtat sig från viruset. Vid denna tidpunkt finns det inget botemedel eller vaccin mot viruset och det finns inte heller någon behandlingsmetod för att dämpa den systemiska inflammationen.

Med tanke på CE-märkningen och den utmärkta säkerhetsprofilen, inklusive den tjugoåriga historien av användning av VNS för att blockera överproduktionen av pro-inflammatoriska mediatorer via CAP (kolinergisk antiinflammatorisk väg), och avsaknaden av andra effektiva eller rimliga alternativ under denna pandemi föreslår utredarna att gammaCore® (nVNS)-enheter ska användas för profylaktisk användning till dem som har diagnostiserats som infekterade med viruset, men innan cytokinstormen börjar orsaka och/eller förvärra det allvarliga andnödsyndromet. Hypotesen är att administrering av icke-invasiv VNS med gammaCore®, under och efter allvarlig infektion med CoViD-19, kan förhindra det försämrade inflammatoriska svaret och den akuta skadan associerad, och därmed minska ventilatorberoendet och virusets dödlighet. Om de används tillräckligt tidigt under sjukdomsförloppet hoppas forskarna minska respiratorberoendet och förbättra överlevnaden med en vetenskapligt driven säker och kostnadseffektiv metod. Dessutom, genom ytterligare akut användbarhet av gammaCore® (nVNS) i fall av ARDS och cytokinstorm, kan utredarna effektivt dämpa det pro-inflammatoriska svaret, minska dödligheten och befria patienter från mekanisk ventilation tidigare, vilket kommer att hjälpa till att distribuera ventilatorn till andra patienter i behov under CoViD-19-pandemin.

electroCore har designat en icke-invasiv vagusnervstimuleringsenhet (nVNS) som kallas gammaCore®. GammaCore® (nVNS)-enheten är en handhållen, batteridriven enhet som producerar en egenutvecklad elektrisk vågform i närheten av vagusnerven i nacken. Varje behandling, eller dos, är relativt kort (120 sekunder) och användaren behåller kontroll över stimuleringsintensiteten.

gammaCore® är för närvarande kommersiellt tillgänglig för behandling av kluster- och migränhuvudvärk, och bred säkerhetsdata med tusentals patienter som behandlas i USA, Europa och Storbritannien i både kliniska prövningar och rutinmässig klinisk vård.

Behandlingsparadigm har utvecklats och testats i kliniska prövningar för att stödja FDA-clearance för akut behandling av smärta i samband med episodiska kluster- och migränhuvudvärk, och förebyggande av kluster- och migränhuvudvärk. Denna erfarenhet visar att nVNS kan administreras säkert i upp till 24 tvåminutersdoser per dag. Utredarna har alltså data att utgå ifrån om hur man effektivt kan stimulera vagusnerven. Med tanke på de många verkningssätten med blockering av CAP och akut bronkdilatation, är det rimligt att använda ett liknande behandlingsparadigm för en studie för att utvärdera nVNS-behandling av ARDS. Enheten ska användas både profylaktiskt och akut tidigt i sjukdomsförloppet före mekanisk ventilation, och när den väl har tränats kan behandlingen till fullo hanteras av antingen en sjukvårdspersonal eller patienten. Om man väntar tills mekanisk ventilation har startat är det mindre sannolikt att en terapi kommer att kunna blockera cytokinstormen och utfallen blir mindre djupgående.

Med avseende på de teoretiska hjärt- och andningsbiverkningarna av icke-invasiv behandling, är stimulering av vagusnerven historiskt sett associerad med negativa biverkningar, inklusive bradykardi och bronkokonstriktion. Dessa effekter visade sig vara resultatet av diskriminerande stimulering av alla fibrer i vagusknippet (vagusnerven består huvudsakligen av A- och C-fibrer), vilket kunde undvikas genom att specifikt ställa in de elektriska signalerna för att selektivt stimulera endast A-fibrerna . Detta är möjligt på grund av skillnaden i elektriska fältstyrkor som krävs för att aktivera de olika fibertyperna.

Intensiteten, pulslängden och frekvensen av stimuleringsparametrar för gammaCore® (nVNS) har optimerats för att inducera signaler i de stora myeliniserade Aβ-fibrerna i den cervikala grenen av vagusnerven. Eftersom gammaCore® endast aktiverar de afferenta Aβ-fibrerna med lågt tröskelvärde, jämfört med de efferenta C-fibrerna med hög tröskel som innerverar hjärtat, finns det ingen känd risk för negativa hjärt- eller andra systemiska parasympatiska effekter.

electroCore har genomfört prekliniska studier för att bedöma den potentiella risken för överstimulering av vagusnerven på hjärtat och luftvägarna. Flera studier utfördes på beaglehundar med hypersensibiliserade luftvägar (värsta fall för luftvägsreaktivitet) vid maximal stimuleringseffekt under 2 minuter. Genomgång av hjärtfrekvens och luftvägsmotstånd före, under och efter stimulering visade att det inte fanns några signifikanta negativa förändringar i samband med stimulering. Dessa resultat överensstämmer med mänskliga kliniska erfarenheter av gammaCore®-enheten.

När det gäller den teoretiserade verkningsmekanismen, kommer afferenta fibrer från vagusnerven in i hjärnan och synapserar till nucleus tractus solitarius (NTS) i hjärnstammen, vilket gör förbindelser med många strukturer i hjärnan inklusive locus coeruleus (LC), den periaqueductal grå (PAG) och raphe nucleus (RN). Dessa strukturer är kända för att kontrollera frisättningen av viktiga hämmande neurotransmittorer. Många djur- och kliniska studier under de senaste 25 åren har implicerat aktiviteten hos dessa strukturer, särskilt LC, i verkningsmekanismen för VNS för att hämma anfall.

Klinisk användning för klinisk vård - Med tanke på bristen på andra effektiva och/eller rimliga alternativ för en patient med CoViD-19 andningsbesvär och de förväntade kraven på vårt sjukvårdssystem, med tanke på gammaCore® (nVNS) terapi, föreslår utredarna, en rimlig närma sig. För att uppnå målet att minska sjukvårdsbördan med patientnytta av minskat respiratorberoende, inflammatorisk respons och dödlighet, planera att använda det tidigt i sjukdomsförloppet, dvs före allvarlig andningsbesvär och behovet av mekanisk ventilation.

De presumtiva mekanismerna för bronkdilatation och modulering av cytokinstormen skulle tyda på att tidig intervention är idealisk för att förbättra lungfunktionen och undvika andningsdepression.

1. Förebyggande. Minskning av pro-inflammatorisk immunokinfrisättning skulle bäst uppnås med två doser, bestående av en två minuters stimulering, på varje sida av halsen tre gånger om dagen (förmiddag, eftermiddag och en timme före sänggåendet). Detta skulle vara totalt 6 behandlingar (2 stimulationer x 3 gånger per dag) av stimulering som en profylaktisk/förebyggande åtgärd. Denna dos ligger långt under det kända säkerhetsdoseringströskeln
2. Dessutom kan patienter få ytterligare behandlingar när de upplever akut andningsbesvär. På samma sätt är en behandling två doser. Varje behandling (en två minuters stimulering på varje sida av halsen) utförs på halsen. Om andnöd (SOB) kvarstår 20 minuter efter påbörjad första behandling, administrera en andra behandling. Max antal behandlingar per dag är 9. Detta är symtomatisk kontroll och kan användas för att förbättra FEV1, andningsarbete eller dyspné.