Badanie oceniające stymulację nerwu błędnego w objawach ze strony układu oddechowego CoViD-19 (SAVIORII)

Stymulacja nerwu błędnego (VNS) ma ugruntowaną historię zmniejszania dolegliwości dróg oddechowych. VNS ma co najmniej dwa mechanizmy działania, które mogą głęboko wpływać na czynność układu oddechowego u pacjentów z niewydolnością oddechową spowodowaną CoViD-19.

Po pierwsze, stymulacja nerwu błędnego moduluje skurcz oskrzeli, ostra stymulacja wykazała wyraźną poprawę pracy oddechowej (WOB), jak również natężonej objętości wydechowej (FEV1) u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową spowodowaną reaktywnością dróg oddechowych. Wydaje się, że efekt ten występuje poprzez aferentną odpowiedź na stymulację nerwu błędnego.

Po drugie, i być może ważniejsze, wykazano, że VNS jest silnym moderatorem patologicznych reakcji immunologicznych, w szczególności tłumiąc poziomy cytokin prozapalnych poprzez aktywację cholinergicznego szlaku przeciwzapalnego (CAP). VNS jest obecnie badany pod kątem modulowania wzorców i stężeń cytokin prozapalnych w różnych ostrych i postępujących stanach zapalnych, od wstrząsu septycznego i astmy po udar, reumatoidalne zapalenie stawów i nieswoiste zapalenie jelit. VNS badano na modelach zwierzęcych ostrego wstrząsu septycznego, konsekwentnie wykazując potencjał ratowania życia. W jednym z takich badań podwiązanie i nakłucie jelita ślepego zastosowano w celu wywołania stanu septycznego na modelu zwierzęcym. VNS zmniejszał ekspresję cytokin, co było ściśle związane z przeżyciem. W szczególności, w modelach zwierzęcych i ludzkich, ta terapia neuromodulacyjna ma zdolność zmniejszania ekspresji mediatorów stanu zapalnego, w tym TNF-α, IL-6 i IL-1β. Są to dokładnie te same cytokiny, które są podwyższone w ARDS i innych zaburzeniach zapalnych. We wszystkich przypadkach terapia okazała się bardzo obiecująca jako potencjalna alternatywa dla sterydów (mających silne działanie przeciwzapalne, ale bez niepożądanych skutków ubocznych sterydów) i terapii biologicznych ukierunkowanych na cytokiny prozapalne (szeroko – np. np. adalimumab, etanercept i infliksymab).

Wirusowy zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym wywołany przez SARS CoV-1 i MERS, charakteryzuje się masywnym ogólnoustrojowym stanem prozapalnym. Chociaż środowisko prozapalne jest wymagane do kontrolowania tempa infekcji, a także eliminacji zakażonych i uszkodzonych komórek, masowa odpowiedź na te wirusy, głównie spowodowana leukocytami wrodzonego ramienia układu odpornościowego, jest częścią problemu ponieważ znaczna liczba tkanek jest uszkodzona i utracona wtórnie do zainfekowanych tkanek w sposób przypadkowy i dodatkowy. Proste, wolne od leków podejście do złagodzenia tego ogólnoustrojowego stanu zapalnego przyniosłoby znaczące korzyści w postępie zespołu i potencjalnie poprawiło ogólny powrót do zdrowia pacjentów.

Z tych powodów badacze sugerują, że VNS może złagodzić nadmierną aktywność prozapalnego stanu immunologicznego u pacjentów z CoViD-19, zapewniając w ten sposób lepszą opcję terapeutyczną, zwłaszcza dla pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z chorobami układu oddechowego w warunkach współistniejących chorób. stany chorobowe, u których występują ciężkie objawy. Grupy te są szczególnie narażone na konieczność mechanicznej wentylacji, rozwój ARDS, doświadczanie silnej burzy cytokinowej i mają wyższy wskaźnik śmiertelności.

Nieinwazyjna stymulacja nerwu błędnego (nVNS) — W przeszłości VNS dostarczano za pomocą wszczepionych generatorów sygnału połączonych z elektrodami, które owijają się wokół nerwu błędnego. Nerw błędny znajduje się w pochewce tętnicy szyjnej, dlatego operacja implantacji jest skomplikowana i nieodłącznie związana z ryzykiem, szczególnie u osób w stanie krytycznym. Niedawno FDA zatwierdziła nieinwazyjne podejście do stymulacji nerwu błędnego (nVNS) do leczenia doraźnego związanego z bólem epizodycznego klasterowego i migrenowego bólu głowy oraz zapobiegania klasterowemu bólowi głowy i migrenowemu bólowi głowy. To urządzenie, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) jest trzymane w ręku i nie wymaga operacji ani implantów. Urządzenie jest nakładane przez pracowników służby zdrowia lub pacjentów na skórę szyi nad nerwem błędnym w celu nieinwazyjnego dostarczania okresowych dawek VNS.

W odniesieniu do skurczu oskrzeli, wczesne badania wykazały modulację reaktywności dróg oddechowych u hospitalizowanych pacjentów z astmą, poprawiając różne wskaźniki drożności dróg oddechowych.

Nieinwazyjna VNS (nVNS) jest bezpieczną metodą stymulacji nerwu błędnego, przy minimalnych skutkach ubocznych. Nie wymaga operacji ani inwazyjnej procedury, która w przeciwnym razie ograniczałaby jego użyteczność u krytycznie chorych. Stymulacja może być wykonywana samodzielnie lub przez pracownika służby zdrowia. Istnieje wiele badań zarówno z wszczepionymi, jak i nVNS na wielu modelach zwierzęcych i ludziach, które wykazały modulację kaskady zapalnej z poprawą przeżycia.

gammaCore® (nVNS) został przebadany na około 2000 pacjentów w ramach badań klinicznych i uzyskał doskonały profil bezpieczeństwa. Jest dostępny za pośrednictwem ubezpieczycieli komercyjnych i na prywatnym płatnym rynku i jest wymieniony w federalnym harmonogramie dostaw dostępnym do zakupu przez VA i Departament Obrony, a także posiada znak CE do dystrybucji za granicą. Ponad dziesięć tysięcy pacjentów zostało pomyślnie wyleczonych w Stanach Zjednoczonych i za granicą.

CoViD-19 Problemy z układem oddechowym obejmują wywoływaną przez wirusy ciężką (śmiertelną) ekspresję cytokin — CoViD-19 (choroba koronawirusowa 2019) jest wywoływany przez SARS CoV-2 (koronawirus zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej 2) i jest powiązany z koronawirusem, który spowodował SARS w 2003 r. (SARS CoV-1). Wirus jest przenoszony przez unoszące się w powietrzu kropelki (np. kaszel lub kichanie) lub kontakt bezpośredni (np. przez powierzchnię zawierającą wirusa), ze średnim okresem inkubacji od 4 do 7 dni (zakres od 2 dni do > 2 tygodni). Na dzień 3 kwietnia 2020 r. jest ponad milion potwierdzonych przypadków i rośnie, a do tej pory zmarło 55 000 osób. Daje to aktualny wskaźnik śmiertelności na poziomie 5,3%, chociaż podstawowy przypadek potwierdzonych przypadków może być znacznie niedoszacowany. Wydaje się, że osoby w podeszłym wieku i osoby ze współistniejącymi chorobami, w tym chorobami serca, cukrzycą i astmą, mają wyższy wskaźnik śmiertelności.

Wielu pacjentów z CoViD-19 doświadcza umiarkowanych do ciężkich objawów ze strony układu oddechowego, w tym duszności i upośledzonego nasycenia tlenem. Osiemdziesiąt osiem procent (88%) pacjentów ma objawy ze strony układu oddechowego. Znaczna i rosnąca liczba pacjentów z CoViD-19 wymaga hospitalizacji i postępu w intubacji i/lub zależności od respiratora. Biorąc pod uwagę szybkie rozprzestrzenianie się tej zarazy, istnieje obawa, że ​​międzynarodowe systemy opieki zdrowotnej nie mają wystarczającej liczby respiratorów i/lub łóżek na oddziałach intensywnej terapii, aby zaspokoić oczekiwane zapotrzebowanie w nadchodzących miesiącach.

Najbardziej krytycznie dotknięci mogą doświadczyć zapalenia płuc i/lub ARDS. Zgromadzone dowody sugerują, że ta podgrupa z ciężkim CoViD-19 prawdopodobnie ma zespół burzy cytokinowej, cechę charakterystyczną ARDS, która obejmuje dramatyczny wzrost ekspresji cytokin prozapalnych, głównie między innymi TNF-α, IL-6 i IL-1β. Podwyższony poziom IL-6 wydaje się być szczególnie złym wskaźnikiem wyniku niewydolności oddechowej. Uważa się, że śmiertelność z powodu ARDS jest przynajmniej częściowo wynikiem nadmiernej aktywności układu odpornościowego pacjenta.30 Czynnikami prognostycznymi śmiertelności z ostatniego retrospektywnego, wieloośrodkowego badania 150 potwierdzonych przypadków CoViD-19 w Wuhan w Chinach były podwyższone stężenie ferrytyny (średnio 1297•6 ng/ml u osób, które nie przeżyły vs 614•0 ng/ml u osób, które przeżyły; p

Terapie, które mogłyby zablokować burzę cytokinową, mogą pomóc w poprawie przeżywalności i zmniejszeniu potrzeby stosowania respiratora i przedłużonego wspomagania oddychania. W rzeczywistości inne firmy opracowują metody farmaceutyczne do leczenia burzy cytokinowej lub wlewy osocza od osób, które wyzdrowiały z wirusa. W tym momencie nie ma lekarstwa ani szczepionki na wirusa, nie ma też podejścia do leczenia w celu złagodzenia ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Biorąc pod uwagę znak CE i doskonały profil bezpieczeństwa, w tym dwudziestoletnią historię stosowania VNS do blokowania nadprodukcji mediatorów prozapalnych poprzez CAP (cholinergiczny szlak przeciwzapalny) oraz brak innych skutecznych lub rozsądnych opcji podczas tej pandemii badacze proponują zastosowanie urządzeń gammaCore® (nVNS) do użytku profilaktycznego u osób, u których zdiagnozowano zakażenie wirusem, ale zanim burza cytokin zacznie powodować i/lub nasilać zespół ciężkiej niewydolności oddechowej. Hipoteza jest taka, że ​​podawanie nieinwazyjnego VNS przy użyciu gammaCore® podczas i po ciężkim zakażeniu CoViD-19 może zapobiec pogorszeniu odpowiedzi zapalnej i związanym z tym ostrym urazom, zmniejszając w ten sposób zależność od respiratora i śmiertelność wirusa. Badacze mają nadzieję, że jeśli zostanie zastosowany wystarczająco wcześnie w przebiegu choroby, zmniejszy zależność od respiratora i poprawi przeżycie dzięki naukowo uzasadnionemu, bezpiecznemu i opłacalnemu podejściu. Ponadto, dzięki dodatkowej ostrej użyteczności gammaCore® (nVNS) w przypadkach ARDS i burzy cytokinowej, badacze mogą skutecznie stłumić odpowiedź prozapalną, zmniejszyć śmiertelność i wcześniej uwolnić pacjentów od wentylacji mechanicznej, co pomoże we wdrożeniu respiratora innym potrzebującym pacjentom w czasie pandemii CoViD-19.

Firma electroCore zaprojektowała urządzenie do nieinwazyjnej stymulacji nerwu błędnego (nVNS) o nazwie gammaCore®. Urządzenie gammaCore® (nVNS) to podręczne, zasilane bateryjnie urządzenie, które wytwarza opatentowany kształt fali elektrycznej w pobliżu nerwu błędnego w szyi. Każdy zabieg, czyli dawka, trwa stosunkowo krótko (120 sekund), a użytkownik zachowuje kontrolę nad intensywnością stymulacji.

GammaCore® jest obecnie dostępny na rynku do leczenia klasterowych i migrenowych bólów głowy oraz posiada szerokie dane dotyczące bezpieczeństwa tysięcy pacjentów leczonych w Stanach Zjednoczonych, Europie i Wielkiej Brytanii zarówno w ramach badań klinicznych, jak i rutynowej opieki klinicznej.

W badaniach klinicznych opracowano i przetestowano paradygmaty leczenia, aby potwierdzić zezwolenie FDA na doraźne leczenie bólu związanego z epizodycznymi klasterowymi i migrenowymi bólami głowy oraz zapobieganie klasterowym i migrenowym bólom głowy. To doświadczenie pokazuje, że nVNS można bezpiecznie podawać do 24 dwuminutowych dawek dziennie. Badacze mają zatem dane, z których mogą korzystać, jak skutecznie stymulować nerw błędny. Biorąc pod uwagę wiele sposobów działania z blokowaniem CAP i ostrym rozszerzeniem oskrzeli, zastosowanie podobnego paradygmatu leczenia w badaniu oceniającym leczenie ARDS za pomocą nVNS jest uzasadnione. Urządzenie powinno być stosowane zarówno profilaktycznie, jak i doraźnie we wczesnym okresie choroby przed wentylacją mechaniczną, a po przeszkoleniu leczenie może być w pełni zarządzane przez pracownika służby zdrowia lub pacjenta. Jeśli czeka się, aż rozpocznie się wentylacja mechaniczna, jest mniej prawdopodobne, że terapia będzie w stanie zablokować burzę cytokinową, a wyniki będą mniej głębokie.

W odniesieniu do teoretycznych sercowych i oddechowych skutków ubocznych leczenia nieinwazyjnego, historycznie stymulacja nerwu błędnego jest związana z niepożądanymi skutkami ubocznymi, w tym bradykardią i skurczem oskrzeli. Wykazano, że efekty te są wynikiem dyskryminacyjnej stymulacji wszystkich włókien w wiązce nerwu błędnego (nerw błędny składa się głównie z włókien A i C), czego można uniknąć poprzez specyficzne dostrojenie sygnałów elektrycznych w celu selektywnej stymulacji tylko włókien A . Jest to możliwe ze względu na różnice w natężeniu pola elektrycznego niezbędnego do aktywacji różnych typów włókien.

Intensywność, czas trwania impulsu i częstotliwość parametrów stymulacji gammaCore® (nVNS) zostały zoptymalizowane w celu indukowania sygnałów w dużych mielinowanych włóknach Aβ gałęzi szyjnej nerwu błędnego. Ponieważ gammaCore® aktywuje tylko niskoprogowe aferentne włókna Aβ, w porównaniu z wysokoprogowymi eferentnymi włóknami C, które unerwiają serce, nie ma znanego ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków sercowych lub innych układów przywspółczulnych.

Firma electroCore przeprowadziła badania przedkliniczne w celu oceny potencjalnego ryzyka nadmiernej stymulacji nerwu błędnego w sercu i drogach oddechowych. Przeprowadzono kilka badań na psach rasy beagle z nadwrażliwością dróg oddechowych (najgorszy przypadek reaktywności dróg oddechowych) przy maksymalnej mocy stymulacji przez 2 minuty. Przegląd częstości akcji serca i oporu dróg oddechowych przed, w trakcie i po stymulacji wykazał, że nie wystąpiły istotne niekorzystne zmiany związane ze stymulacją. Wyniki te są zgodne z doświadczeniem klinicznym u ludzi z urządzeniem gammaCore®.

Jeśli chodzi o teoretyczny mechanizm działania, włókna doprowadzające z nerwu błędnego wchodzą do mózgu i łączą się z jądrem tractus solitarius (NTS) w pniu mózgu, tworząc połączenia z wieloma strukturami w mózgu, w tym locus coeruleus (LC), szarym (PAG) i jądro szwu (RN). Wiadomo, że struktury te kontrolują uwalnianie kluczowych neuroprzekaźników hamujących. Liczne badania na zwierzętach i badania kliniczne przeprowadzone w ciągu ostatnich 25 lat wykazały, że aktywność tych struktur, w szczególności LC, jest związana z mechanizmem działania VNS w hamowaniu napadów padaczkowych.

Zastosowanie kliniczne w opiece klinicznej – biorąc pod uwagę brak innych skutecznych i/lub rozsądnych opcji dla pacjenta z zaburzeniami oddychania CoViD-19 oraz przewidywane wymagania naszego systemu opieki zdrowotnej, biorąc pod uwagę terapię gammaCore® (nVNS), proponują badacze, jest to rozsądne zbliżać się. Aby osiągnąć cel, jakim jest zmniejszenie obciążenia opieki zdrowotnej z korzyścią dla pacjenta w postaci zmniejszenia zależności od respiratora, odpowiedzi zapalnej i śmiertelności, należy zaplanować jego użycie na wczesnym etapie choroby, tj. przed wystąpieniem ciężkiej niewydolności oddechowej i konieczności zastosowania wentylacji mechanicznej.

Przypuszczalne mechanizmy rozszerzenia oskrzeli i modulacji burzy cytokin sugerowałyby, że wczesna interwencja jest idealna dla poprawy czynności płuc i uniknięcia depresji oddechowej.

1. Zapobieganie. Łagodzenie uwalniania immunokin prozapalnych najlepiej osiągnąć stosując dwie dawki, składające się z dwuminutowej stymulacji, po obu stronach szyi trzy razy dziennie (rano, po południu i godzinę przed snem). Byłoby to w sumie 6 zabiegów (2 stymulacji x 3 razy dziennie) stymulacji jako środka profilaktycznego/zapobiegawczego. Ta dawka jest znacznie poniżej znanego progu dawki bezpieczeństwa
2. Ponadto pacjenci mogą otrzymać dodatkowe leczenie w przypadku wystąpienia ostrej niewydolności oddechowej. Podobnie jeden zabieg to dwie dawki. Każdy zabieg (dwuminutowa stymulacja z każdej strony szyi) wykonywany jest na szyi. Jeśli duszność (SOB) utrzymuje się 20 minut po rozpoczęciu pierwszego zabiegu, należy zastosować drugi zabieg. Maksymalna ilość zabiegów dziennie to 9. Jest to kontrola objawowa i może być wykorzystana do poprawy FEV1, pracy oddechowej lub duszności.