Tutkimus vagus-hermostimulaation arvioimisesta CoViD-19:n hengitystieoireissa (SAVIORII)

Vagus-hermostimulaatiolla (VNS) on vakiintunut historia hengitysteiden ahdistuksen vähentämisestä. VNS:llä on ainakin kaksi vaikutusmekanismia, jotka voivat vaikuttaa syvästi hengitystoimintoihin potilailla, joilla on CoViD-19:n aiheuttamaa hengitysvaikeuksia.

Ensinnäkin vagushermostimulaatio moduloi keuhkoputkien supistumista, akuutti stimulaatio on osoittanut huomattavan parannuksen hengityksen työssä (WOB) sekä pakotetussa uloshengitystilavuudessa (FEV1) potilailla, joilla on hengitysteiden reaktiivisuudesta johtuva vakava hengitysvaikeus. Tämä vaikutus näyttää tapahtuvan afferentin vasteen kautta vagushermon stimulaatioon.

Toiseksi, ja mikä ehkä vielä tärkeämpää, VNS:n on osoitettu olevan tehokas patologisten immuunireaktioiden hidastaja, joka erityisesti tukahduttaa tulehdusta edistäviä sytokiinitasoja aktivoimalla kolinergisen tulehdusreaktion (CAP). VNS:ää tutkitaan parhaillaan säätelemään tulehdusta edistävien sytokiinien kuvioita ja pitoisuuksia useissa akuuteissa ja progressiivisissa tulehdustiloissa, jotka vaihtelevat septisesta sokista ja astmasta aivohalvaukseen, nivelreumaan ja tulehdukselliseen suolistosairauteen. VNS:ää on tutkittu akuutin septisen shokin eläinmalleissa, mikä osoittaa johdonmukaisesti hengenpelastuspotentiaalin. Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa umpisuolen ligaatiota ja pistosta käytettiin septisen tilan indusoimiseksi eläinmallissa. VNS vähensi sytokiinien ilmentymistä, mikä liittyi tiiviisti eloonjäämiseen. Erityisesti eläin- ja ihmismalleissa tällä neuromoduloivalla hoidolla on kyky vähentää tulehdusvälittäjien, mukaan lukien TNF-a, IL-6 ja IL-1p, ilmentymistä. Nämä ovat täsmälleen samoja sytokiineja, jotka ovat kohonneet ARDS:ssä ja muissa tulehdussairauksissa. Kaikissa tapauksissa terapia on osoittanut huomattavan lupauksen mahdollisena vaihtoehtona steroideille (joilla on voimakas anti-inflammatorinen vaikutus, mutta ilman steroidien haitallisia sivuvaikutuksia) ja tulehdusta edistäviin sytokiineihin kohdistetuille biologisille hoidoille (laajasti - esim. tofasitinibille tai erityisesti - esim. adalimumabi, etanersepti ja infliksimabi).

Viruksen aiheuttama akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), mukaan lukien SARS CoV-1:n ja MERS:n aiheuttamat oireet, on ominaista massiivinen systeeminen tulehdusta edistävä tila. Vaikka tulehdusta edistävää ympäristöä tarvitaan infektion nopeuden hallitsemiseksi sekä infektoituneiden ja vahingoittuneiden solujen hävittämiseksi, massiivinen vaste näitä viruksia vastaan, joka johtuu pääasiassa immuunijärjestelmän synnynnäisen käsivarren leukosyyteistä, on osa ongelmaa. koska merkittävä määrä kudoksia vaurioituu ja katoaa toissijaisesti infektoituneiden kudosten seurauksena sivullisen ja sivullisena. Yksinkertainen, lääkkeetön lähestymistapa tämän systeemisen tulehduksen vaimentamiseksi hyödyttäisi merkittävästi oireyhtymän etenemistä ja mahdollisesti parantaisi potilaiden yleistä toipumista.

Näistä syistä tutkijat ehdottavat, että VNS voi parantaa tulehdusta edistävän immuunitilan liiallista aktiivisuutta CoViD-19-potilailla, mikä tarjoaa ylivoimaisen terapeuttisen vaihtoehdon erityisesti iäkkäille potilaille ja niille, joilla on hengitystiesairauksia samanaikaisten sairauksien yhteydessä. vaikeita oireita. Näillä ryhmillä on erityisen suuri riski vaatia mekaanista ventilaatiota, kehittää ARDS, kokea vakava sytokiinimyrsky ja heillä on korkeampi kuolleisuus.

Ei-invasiivinen vagushermostimulaatio (nVNS) - Historiallisesti VNS toimitettiin käyttämällä implantoituja signaaligeneraattoreita, jotka oli kytketty johtoihin, joissa oli emättimen hermon ympärille kietoutuvat elektrodit. Vagushermo sijaitsee kaulavaltimon tupen sisällä, ja siksi implantaatioleikkaus on monimutkainen ja siihen liittyy riskejä, erityisesti kriittisesti sairailla. Äskettäin FDA hyväksyi ei-invasiivisen lähestymistavan vagushermostimulaatioon (nVNS) kipuun liittyvien episodisten klusteri- ja migreenipäänsäryjen akuuttiin hoitoon sekä klusteripäänsärkyjen ja migreenipäänsäryn ehkäisyyn. Tämä gammaCore-laite (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) on kädessä pidettävä, eikä se vaadi leikkausta tai implantteja. Terveydenhuollon tarjoajat tai potilaat levittävät laitetta kaulan iholle vagushermon yli antaakseen säännöllisiä VNS-annoksia ei-invasiivisesti.

Mitä tulee keuhkoputkien supistumiseen, varhaiset tutkimukset osoittivat hengitysteiden reaktiivisuuden modulaatiota sairaalahoidossa olevilla astmapotilailla, mikä paransi erilaisia ​​hengitysteiden läpinäkyvyyden mittareita.

Non-invasiivinen VNS (nVNS) on turvallinen menetelmä vagushermon stimuloimiseksi minimaalisilla sivuvaikutuksilla. Se ei vaadi leikkausta tai invasiivista toimenpidettä, joka muuten rajoittaisi sen käyttökelpoisuutta kriittisesti sairaissa. Stimuloinnin voi antaa joko itse tai terveydenhuollon ammattilainen. On olemassa lukuisia tutkimuksia sekä implantoidulla että nVNS:llä useilla eläinmalleilla ja ihmisillä, jotka ovat osoittaneet tulehduskaskadin modulaation ja eloonjäämisen paranemisen.

gammaCore® (nVNS) on tutkittu noin 2 000 potilaalla osana kliinisiä tutkimuksia, joilla on erinomainen turvallisuusprofiili. Se on saatavilla kaupallisten vakuutusyhtiöiden ja yksityisten maksumarkkinoiden kautta, ja se on lueteltu liittovaltion toimitusaikataulussa, jonka VA ja puolustusministeriö voivat ostaa, ja siinä on myös CE-merkki jakelua varten ulkomaille. Yli kymmenen tuhatta potilasta on hoidettu onnistuneesti Yhdysvalloissa ja ulkomailla.

CoViD-19 hengitystieongelmiin liittyy viruksen laukaisema vakava (tappava) sytokiinien ilmentyminen - CoViD-19 (koronavirustauti 2019) on SARS CoV-2:n (vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2) aiheuttama ja liittyy koronavirukseen, joka aiheutti SARS:n vuonna 2003 (SARS CoV-1). Virus tarttuu joko ilmassa olevien pisaroiden välityksellä (esim. yskiminen tai aivastelu) tai suora kosketus (esim. virusta sisältävän pinnan kautta), joiden keskimääräinen itämisaika on 4–7 päivää (vaihteluväli 2–> 2 viikkoa). 3. huhtikuuta 2020 mennessä vahvistettuja tapauksia on yli miljoona, ja tähän mennessä kuolleita on 55 000. Tämä antaa nykyiseksi kuolleisuusasteeksi 5,3 %, vaikka vahvistettujen tapausten perustapaus voidaan selvästi aliarvioida. Iäkkäillä ja niillä, joilla on muita samanaikaisia ​​sairauksia, kuten sydänsairaus, diabetes ja astma, kuolleisuus näyttää olevan korkeampi.

Monet CoViD-19-potilaat kokevat kohtalaisia ​​tai vaikeita hengitystieoireita, mukaan lukien hengenahdistusta ja heikentynyttä happisaturaatiota. Kahdeksankymmentäkahdeksalla prosentilla (88 %) potilaista on hengitystieoireita. Merkittävä ja kasvava määrä CoViD-19-potilaita tarvitsee sairaalahoitoa ja etenee intubaatioon ja/tai hengityslaitteesta riippuvaiseksi. Koska tartunta leviää nopeasti, on huolestuttavaa, että kansainvälisillä terveydenhuoltojärjestelmillä ei ole riittävästi hengityskoneita ja/tai teho-osaston sänkyjä vastaamaan odotettua kysyntää tulevina kuukausina.

Kriittisimmin kärsivillä voi olla keuhkokuume ja/tai ARDS. Kertyvä näyttö viittaa siihen, että tällä alaryhmällä, jolla on vakava CoViD-19, on todennäköisesti sytokiinimyrskyoireyhtymä, ARDS:n tunnusmerkki, johon sisältyy dramaattinen lisääntyminen proinflammatoristen sytokiinien, muun muassa TNF-α:n, IL-6:n ja IL-1β:n, ilmentymisessä. IL-6:n kohoaminen näyttää olevan erityisen huono tulosindikaattori hengitysvaikeuksista. Uskotaan, että ARDS-kuolleisuus johtuu ainakin osittain potilaan immuunijärjestelmän liiallisesta aktiivisuudesta.30 Kuoleman ennustajat äskettäin tehdystä retrospektiivisestä, monikeskustutkimuksesta, jossa 150 vahvistettua CoViD-19-tapausta Wuhanissa, Kiinassa, sisälsivät kohonnut ferritiini (keskiarvo 1297•6 ng/ml ei-eloonjääneillä vs 614•0 ng/ml eloonjääneillä; p

Hoidot, jotka voivat estää sytokiinimyrskyn, voivat auttaa parantamaan selviytymistä ja vähentämään hengityslaitteen käytön ja pitkäaikaisen hengitystuen tarvetta. Muut yritykset kehittävät itse asiassa farmaseuttisia lähestymistapoja sytokiinimyrskyn hoitoon tai plasmainfuusioita viruksesta toipuneilta. Tässä vaiheessa virukselle ei ole parannuskeinoa tai rokotetta, eikä myöskään ole olemassa hoitotapaa systeemisen tulehduksen vaimentamiseksi.

Ottaen huomioon CE-merkinnän ja erinomaisen turvallisuusprofiilin, mukaan lukien 20 vuoden historia VNS:n käytöstä estämään pro-inflammatoristen välittäjien liiallinen tuotanto CAP:n (kolinerginen anti-inflammatorinen reitti) kautta, ja muiden tehokkaiden tai järkevien vaihtoehtojen puuttuminen Tässä pandemiassa tutkijat ehdottavat gammaCore® (nVNS) -laitteiden käyttöönottoa profylaktiseen käyttöön niille, joilla on diagnosoitu virustartunta, mutta ennen kuin sytokiinimyrsky alkaa aiheuttaa ja/tai pahentaa vakavaa hengitysvaikeusoireyhtymää. Oletuksena on, että ei-invasiivisen VNS:n antaminen gammaCore®:lla vakavan CoViD-19-infektion aikana ja sen jälkeen voi estää pahenevan tulehdusvasteen ja siihen liittyvän akuutin vamman, mikä vähentää hengityslaitteen riippuvuutta ja viruksen kuolleisuutta. Jos niitä käytetään riittävän varhaisessa vaiheessa sairauden aikana, tutkijat toivovat vähentävänsä hengityslaitteen riippuvuutta ja parantavan eloonjäämistä tieteellisesti perustellun turvallisen ja kustannustehokkaan lähestymistavan avulla. Lisäksi gammaCore®:n (nVNS) akuutin lisäkelpoisuuden ansiosta ARDS- ja sytokiinimyrskytapauksissa tutkijat voivat tehokkaasti vaimentaa tulehdusreaktiota, vähentää kuolleisuutta ja vapauttaa potilaat koneellisesta ventilaatiosta aikaisemmin, mikä auttaa ventilaattorin käyttöönotossa muille sitä tarvitseville potilaille. CoViD-19-pandemian aikana.

electroCore on suunnitellut ei-invasiivisen nVNS-laitteen nimeltä gammaCore®. GammaCore® (nVNS) -laite on kädessä pidettävä, akkukäyttöinen yksikkö, joka tuottaa patentoidun sähköisen aaltomuodon kaulan vagushermon läheisyydessä. Jokainen hoito tai annos on suhteellisen lyhyt (120 sekuntia) ja käyttäjä hallitsee stimulaation voimakkuutta.

gammaCore® on tällä hetkellä kaupallisesti saatavilla klusteri- ja migreenipäänsärkyjen hoitoon sekä laajat turvallisuustiedot tuhansista potilaista, joita hoidettiin Yhdysvalloissa Euroopassa ja Isossa-Britanniassa sekä kliinisissä tutkimuksissa että rutiinihoidossa.

Hoitoparadigmoja on kehitetty ja testattu kliinisissä tutkimuksissa tukemaan FDA:n puhdistumaa episodisiin klusteri- ja migreenipäänsäryihin liittyvän kivun akuutin hoidossa sekä klusteri- ja migreenipäänsäryn ehkäisyssä. Tämä kokemus osoittaa, että nVNS voidaan antaa turvallisesti jopa 24 kahden minuutin annoksena päivässä. Näin ollen tutkijoilla on käytettävissään tietoa siitä, kuinka vagushermoa voidaan tehokkaasti stimuloida. Kun otetaan huomioon CAP:n estämiseen ja akuuttiin keuhkoputkien laajenemiseen liittyvät useat vaikutustavat, samanlaisen hoitomallin käyttäminen ARDS:n nVNS-hoidon arvioimiseksi on järkevää. Laitetta tulee käyttää sekä ennaltaehkäisevästi että akuutisti taudin varhaisessa vaiheessa ennen koneellista ventilaatiota, ja koulutuksen jälkeen hoito voidaan hallita täysin joko terveydenhuollon ammattihenkilön tai potilaan toimesta. Jos odottaa, kunnes koneellinen ventilaatio on alkanut, on vähemmän todennäköistä, että hoito pystyy estämään sytokiinimyrskyn ja tulokset ovat vähemmän syvällisiä.

Mitä tulee ei-invasiivisen hoidon teoreettisiin sydämen ja hengityselinten sivuvaikutuksiin, emättimen hermon stimulaatioon liittyy historiallisesti haitallisia sivuvaikutuksia, mukaan lukien bradykardia ja keuhkoputkien supistuminen. Näiden vaikutusten osoitettiin olevan seurausta kaikkien vaguskimpun säikeiden erottelevasta stimulaatiosta (emätinhermo koostuu pääasiassa A- ja C-säikeistä), mikä voitaisiin välttää säätämällä sähköiset signaalit spesifisesti stimuloimaan vain A-kuituja. . Tämä on mahdollista erilaisten kuitutyyppien aktivoimiseen tarvittavien sähkökenttävoimakkuuksien erojen vuoksi.

GammaCore® (nVNS) -stimulaatioparametrien intensiteetti, pulssin kesto ja taajuus on optimoitu indusoimaan signaaleja vagushermon kohdunkaulan haaran suurissa myelinoituneissa Aβ-säikeissä. Koska gammaCore® aktivoi vain matalan kynnyksen afferenttia Aβ-kuitua verrattuna korkean kynnyksen efferenteihin C-säikeisiin, jotka hermottavat sydäntä, ei ole tunnettua riskiä haitallisille sydämen tai muille systeemisille parasympaattisille vaikutuksille.

electroCore on suorittanut prekliinisiä tutkimuksia arvioidakseen mahdollista riskiä vagushermon ylistimulaatiosta sydämessä ja hengitysteissä. Useita tutkimuksia tehtiin beagle-koirilla, joilla oli yliherkkä hengitystiet (pahin tapaus hengitysteiden reaktiivisuudelle) maksimistimulaatioteholla 2 minuutin ajan. Sykeen ja hengitysteiden vastuksen tarkastelu ennen stimulaatiota, sen aikana ja sen jälkeen osoitti, että stimulaatioon ei liittynyt merkittäviä haitallisia muutoksia. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​gammaCore®-laitteen kliinisen kokemuksen kanssa.

Mitä tulee teoretisoituun vaikutusmekanismiin, vagushermon afferentit kuidut tulevat aivoihin ja synapsoituvat aivorungon nucleus tractus solitariukseen (NTS) muodostaen yhteyksiä moniin aivojen rakenteisiin, mukaan lukien locus coeruleus (LC), periaqueduktaalinen harmaa. (PAG) ja rapheytimen (RN). Näiden rakenteiden tiedetään säätelevän keskeisten inhiboivien välittäjäaineiden vapautumista. Lukuisat eläin- ja kliiniset tutkimukset viimeisten 25 vuoden aikana ovat osoittaneet näiden rakenteiden, erityisesti LC:n, aktiivisuuden VNS:n vaikutusmekanismiin, joka estää kohtauksia.

Kliininen käyttö kliinisessä hoidossa – Koska CoViD-19-hengitysvaikeuksista kärsivälle potilaalle ei ole muita tehokkaita ja/tai järkeviä vaihtoehtoja ja terveydenhuoltojärjestelmällemme kohdistuvat odotettavissa olevat vaatimukset, tutkijat ehdottavat gammaCore® (nVNS) -hoitoa. lähestyä. Saavuttaaksesi tavoitteen vähentää terveydenhuollon taakkaa ja potilaiden hyötyjä hengityslaiteriippuvuuden, tulehdusvasteen ja kuolleisuuden vähentämisestä, suunnittele sen käyttö sairauden varhaisessa vaiheessa eli ennen vakavaa hengitysvaikeutta ja koneellisen ventilaation tarvetta.

Oletetut keuhkoputkien laajenemisen ja sytokiinimyrskyn modulaation mekanismit viittaavat siihen, että varhainen puuttuminen on ihanteellinen keuhkojen toiminnan parantamiseen ja hengityslaman välttämiseen.

1. Ennaltaehkäisy. Tulehdusta edistävän immunokiinin vapautumisen lieventäminen saavutettaisiin parhaiten kahdella annoksella, jotka koostuvat kahden minuutin stimulaatiosta kaulan kummallekin puolelle kolme kertaa päivässä (aamupäivällä, iltapäivällä ja tunti ennen nukkumaanmenoa). Tämä olisi yhteensä 6 hoitokertaa (2 stimulaatiota x 3 kertaa päivässä) stimulaatiota profylaktisena/ehkäisevänä toimenpiteenä. Tämä annos on selvästi alle tunnetun turvaannoskynnyksen
2. Lisäksi potilaat voivat saada lisähoitoja, kun heillä on akuutti hengitysvaikeus. Vastaavasti yksi hoito on kaksi annosta. Jokainen hoito (kahden minuutin stimulaatio kaulan kummallakin puolella) suoritetaan niskaan. Jos hengenahdistus (SOB) jatkuu 20 minuuttia ensimmäisen hoidon aloittamisen jälkeen, anna toinen hoito. Hoitojen enimmäismäärä päivässä on 9. Tämä on oireenmukaista kontrollia ja sitä voidaan käyttää parantamaan FEV1:tä, hengitystyötä tai hengenahdistusta.