Studio che valuta la stimolazione del nervo vago nei sintomi respiratori di CoViD-19 (SAVIORII)

La stimolazione del nervo vago (VNS) ha una storia consolidata di riduzione del disagio delle vie aeree. VNS ha almeno due meccanismi di azione che possono influenzare profondamente la funzione respiratoria nei pazienti con distress respiratorio dovuto a CoViD-19.

In primo luogo, la stimolazione del nervo vago modula la broncocostrizione, la stimolazione acuta ha dimostrato un netto miglioramento del lavoro respiratorio (WOB) e del volume espiratorio forzato (FEV1) nei pazienti con grave distress respiratorio dovuto alla reattività delle vie aeree. Questo effetto sembra verificarsi attraverso una risposta afferente alla stimolazione del nervo vago.

In secondo luogo, e forse più importante, VNS ha dimostrato di essere un potente moderatore delle reazioni immunitarie patologiche, sopprimendo specificamente i livelli di citochine pro-infiammatorie attraverso l'attivazione della via antinfiammatoria colinergica (CAP). VNS è attualmente in fase di studio per modulare i modelli e le concentrazioni di citochine pro-infiammatorie in una varietà di condizioni infiammatorie acute e progressive, che vanno dallo shock settico e dall'asma all'ictus, all'artrite reumatoide e alle malattie infiammatorie intestinali. VNS è stato studiato in modelli animali di shock settico acuto, dimostrando costantemente il potenziale salvavita. In uno di questi studi, la legatura cecale e la puntura sono state utilizzate per indurre uno stato settico in un modello animale. VNS ha ridotto l'espressione di citochine che era strettamente associata alla sopravvivenza. In particolare, in modelli animali e umani, questa terapia neuromodulatoria ha la capacità di ridurre l'espressione di mediatori infiammatori, tra cui TNF-α, IL-6 e IL-1β. Queste sono esattamente le stesse citochine che sono elevate nell'ARDS e in altri disturbi infiammatori. In tutti i casi, la terapia ha mostrato notevoli promesse come potenziale alternativa agli steroidi (aventi una potente attività antinfiammatoria ma senza gli effetti collaterali negativi degli steroidi) e alle terapie biologiche mirate alle citochine proinfiammatorie (in generale - ad esempio, tofacitinib, o specificamente - adalimumab, etanercept e infliximab).

La sindrome da distress respiratorio acuto indotto da virus (ARDS), comprese quelle causate da SARS CoV-1 e MERS, è caratterizzata da un massiccio stato pro-infiammatorio sistemico. Sebbene sia necessario un ambiente pro-infiammatorio per controllare il tasso di infezione e l'eradicazione delle cellule infette e compromesse, la massiccia risposta a questi virus, dovuta principalmente ai leucociti del braccio innato del sistema immunitario, è parte del problema poiché un numero significativo di tessuti viene danneggiato e perso secondariamente ai tessuti infetti in modo secondario e collaterale. Un approccio semplice e senza farmaci per attenuare questa infiammazione sistemica sarebbe di notevole beneficio per la progressione della sindrome e potrebbe migliorare il recupero complessivo dei pazienti.

Per questi motivi, i ricercatori propongono che la VNS possa migliorare l'iperattività della condizione immunitaria pro-infiammatoria nei pazienti con CoViD-19, conferendo così un'opzione terapeutica superiore soprattutto per i pazienti anziani e quelli che presentano malattie respiratorie in un contesto di comorbilità condizioni che manifestano sintomi gravi. Questi gruppi corrono un rischio particolarmente elevato di richiedere ventilazione meccanica, sviluppare ARDS, sperimentare una grave tempesta di citochine e avere un tasso di mortalità più elevato.

Stimolazione del nervo vago non invasiva (nVNS) - Storicamente, la VNS veniva erogata utilizzando generatori di segnali impiantati accoppiati a conduttori con elettrodi che avvolgono il nervo vago. Il nervo vago si trova all'interno della guaina carotidea, e quindi l'intervento chirurgico di impianto è complicato con rischi intrinseci, in particolare nei malati critici. Più recentemente, un approccio non invasivo alla stimolazione del nervo vago (nVNS) è stato autorizzato dalla FDA per il trattamento acuto del grappolo episodico associato al dolore e dell'emicrania e la prevenzione della cefalea a grappolo e dell'emicrania. Questo dispositivo, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) è portatile e non richiede interventi chirurgici o impianti. Il dispositivo viene applicato dagli operatori sanitari o dai pazienti sulla pelle del collo sopra il nervo vago per erogare dosi periodiche di VNS in modo non invasivo.

Per quanto riguarda la broncocostrizione, i primi studi hanno dimostrato la modulazione della reattività delle vie aeree nei pazienti asmatici ospedalizzati, migliorando varie misure di pervietà delle vie aeree.

La VNS non invasiva (nVNS) è un metodo sicuro per stimolare il nervo vago, con effetti collaterali minimi. Non richiede un intervento chirurgico o una procedura invasiva che altrimenti limiterebbe la sua utilità nei malati critici. La stimolazione può essere autosomministrata o somministrata da un operatore sanitario. Esistono numerosi studi con sia impiantati che nVNS in più modelli animali e umani che hanno dimostrato una modulazione della cascata infiammatoria con un miglioramento della sopravvivenza.

gammaCore® (nVNS) è stato studiato in circa 2.000 pazienti nell'ambito di studi clinici con un eccellente profilo di sicurezza. È disponibile tramite assicuratori commerciali e il mercato privato a pagamento, ed è elencato nel programma di fornitura federale disponibile per l'acquisto da parte del VA e del Dipartimento della Difesa e reca anche un marchio CE per la distribuzione all'estero. Più di diecimila pazienti sono stati curati con successo negli Stati Uniti e all'estero.

I problemi respiratori di CoViD-19 coinvolgono l'espressione di citochine gravi (letali) attivate da virus - CoViD-19 (malattia da coronavirus 2019) è causata dalla SARS CoV-2 (sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2) ed è correlata al coronavirus che ha causato la SARS nel 2003 (SARSCoV-1). Il virus viene trasmesso tramite goccioline trasportate dall'aria (ad es. tosse o starnuti) o contatto diretto (ad esempio attraverso una superficie contenente il virus), con un periodo medio di incubazione compreso tra 4 e 7 giorni (intervallo da 2 giorni a > 2 settimane). Al 3 aprile 2020, ci sono oltre un milione di casi confermati e in aumento con 55.000 persone decedute fino ad oggi. Ciò fornisce un tasso di mortalità attuale del 5,3%, sebbene il caso base dei casi confermati possa essere notevolmente sottostimato. Gli anziani e quelli con condizioni di comorbilità tra cui malattie cardiache, diabete e asma sembrano avere un tasso di mortalità più elevato.

Molti pazienti con CoViD-19 manifestano sintomi respiratori da moderati a gravi, tra cui mancanza di respiro e ridotta saturazione di ossigeno. L'ottantotto percento (88%) dei pazienti presenta sintomi respiratori. Un numero significativo e crescente di pazienti con CoViD-19 richiede il ricovero in ospedale e diventa intubato e/o dipendente dal ventilatore. Data la rapida diffusione di questo contagio, esiste la preoccupazione che i sistemi sanitari internazionali non dispongano del numero di ventilatori e/o posti letto in terapia intensiva per soddisfare la domanda prevista nei prossimi mesi.

I più gravemente colpiti possono soffrire di polmonite e/o ARDS. Prove crescenti suggeriscono che questo sottogruppo con grave CoViD-19 abbia probabilmente una sindrome da tempesta di citochine, un segno distintivo dell'ARDS che include un drammatico aumento dell'espressione di citochine pro-infiammatorie, principalmente TNF-α, IL-6 e IL-1β tra gli altri. Gli aumenti di IL-6 sembrano essere un indicatore di esito particolarmente sfavorevole della compromissione respiratoria. Si ritiene che la mortalità dell'ARDS sia almeno in parte il risultato di un'iperattività del sistema immunitario del paziente.30 I predittori di mortalità da un recente studio retrospettivo multicentrico su 150 casi confermati di CoViD-19 a Wuhan, in Cina, includevano ferritina elevata (media 1297•6 ng/ml nei non sopravvissuti vs 614•0 ng/ml nei sopravvissuti; p

Le terapie che potrebbero bloccare la tempesta di citochine possono aiutare a migliorare la sopravvivenza e diminuire la necessità di uso del ventilatore e supporto respiratorio prolungato. Altre aziende stanno infatti sviluppando approcci farmaceutici per il trattamento della tempesta di citochine, ovvero infusioni di plasma da parte di chi è guarito dal virus. A questo punto non esiste una cura o un vaccino per il virus e nemmeno un approccio terapeutico per smorzare l'infiammazione sistemica.

Dato il marchio CE e l'eccellente profilo di sicurezza, compresa la storia ventennale dell'uso di VNS per bloccare l'eccessiva produzione di mediatori pro-infiammatori attraverso la CAP (via anti-infiammatoria colinergica) e la mancanza di altre opzioni efficaci o ragionevoli durante Questa pandemia gli investigatori propongono l'implementazione di dispositivi gammaCore® (nVNS) per uso profilattico a coloro a cui è stato diagnosticato l'infezione da virus, ma prima che la tempesta di citochine inizi a causare e/o esacerbare la grave sindrome da distress respiratorio. L'ipotesi è che la somministrazione di VNS non invasiva utilizzando gammaCore®, durante e dopo una grave infezione da CoViD-19 possa prevenire il peggioramento della risposta infiammatoria e il danno acuto associato, riducendo così la dipendenza dal ventilatore e la mortalità del virus. Se utilizzato abbastanza presto nel corso della malattia, i ricercatori sperano di ridurre la dipendenza dal ventilatore e migliorare la sopravvivenza con un approccio sicuro ed economico basato su criteri scientifici. Inoltre, attraverso l'ulteriore utilità acuta di gammaCore® (nVNS) nei casi di ARDS e tempesta di citochine, i ricercatori possono effettivamente attenuare la risposta pro infiammatoria, ridurre la mortalità e liberare prima i pazienti dalla ventilazione meccanica, il che aiuterà a distribuire il ventilatore ad altri pazienti bisognosi durante la pandemia di CoViD-19.

electroCore ha progettato un dispositivo non invasivo per la stimolazione del nervo vago (nVNS) chiamato gammaCore®. Il dispositivo gammaCore® (nVNS) è un'unità portatile alimentata a batteria che produce una forma d'onda elettrica proprietaria in prossimità del nervo vago nel collo. Ogni trattamento, o dose, è relativamente breve (120 secondi) e l'utente mantiene il controllo sull'intensità della stimolazione.

gammaCore® è attualmente disponibile in commercio per il trattamento della cefalea a grappolo e dell'emicrania e dispone di ampi dati sulla sicurezza con migliaia di pazienti trattati negli Stati Uniti, in Europa e nel Regno Unito sia negli studi clinici che nelle cure cliniche di routine.

I paradigmi di trattamento sono stati sviluppati e testati in studi clinici per supportare l'autorizzazione della FDA per il trattamento acuto del dolore associato a cefalea a grappolo episodica ed emicrania e la prevenzione di cefalea a grappolo ed emicrania. Questa esperienza dimostra che nVNS può essere somministrato in sicurezza fino a 24 dosi da due minuti al giorno. Gli investigatori hanno quindi dati su cui attingere su come stimolare efficacemente il nervo vago. Date le molteplici modalità di azione con il blocco della PAC e la broncodilatazione acuta, è ragionevole utilizzare un paradigma di trattamento simile per uno studio per valutare il trattamento nVNS dell'ARDS. Il dispositivo deve essere utilizzato sia profilatticamente che acutamente all'inizio del decorso della malattia prima della ventilazione meccanica e, una volta addestrato, il trattamento può essere completamente gestito da un operatore sanitario o dal paziente. Se si attende l'inizio della ventilazione meccanica, è meno probabile che una terapia riesca a bloccare la tempesta di citochine e gli esiti saranno meno profondi.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali cardiaci e respiratori teorici del trattamento non invasivo, storicamente, la stimolazione del nervo vago è associata a effetti collaterali avversi, tra cui bradicardia e broncocostrizione. È stato dimostrato che questi effetti sono il risultato della stimolazione discriminante di tutte le fibre nel fascio vagale (il nervo vago è costituito principalmente da fibre A e C), che potrebbe essere evitato sintonizzando specificamente i segnali elettrici per stimolare selettivamente solo le fibre A. . Ciò è possibile a causa della differenza nelle intensità del campo elettrico necessarie per attivare i diversi tipi di fibre.

L'intensità, la durata dell'impulso e la frequenza dei parametri di stimolazione gammaCore® (nVNS) sono stati ottimizzati per indurre segnali nelle grandi fibre Aβ mielinizzate del ramo cervicale del nervo vago. Poiché gammaCore® attiva solo le fibre Aβ afferenti a soglia bassa, rispetto alle fibre C efferenti a soglia alta che innervano il cuore, non vi è alcun rischio noto di effetti avversi cardiaci o altri effetti parasimpatici sistemici.

electroCore ha condotto studi preclinici per valutare il potenziale rischio di sovrastimolazione del nervo vago a carico del cuore e delle vie respiratorie. Diversi studi sono stati condotti su cani beagle con vie aeree ipersensibilizzate (caso peggiore per la reattività delle vie aeree) alla massima potenza di stimolazione per 2 minuti. La revisione della frequenza cardiaca e della resistenza delle vie aeree prima, durante e dopo la stimolazione ha indicato che non vi erano cambiamenti avversi significativi associati alla stimolazione. Questi risultati sono coerenti con l'esperienza clinica umana con il dispositivo gammaCore®.

Per quanto riguarda il meccanismo d'azione teorizzato, le fibre afferenti del nervo vago entrano nel cervello e fanno sinapsi sul nucleo tractus solitarius (NTS) nel tronco encefalico, stabilendo connessioni con molte strutture nel cervello compreso il locus coeruleus (LC), il grigio periacqueduttale (PAG) e il nucleo del rafe (RN). Queste strutture sono note per controllare il rilascio di neurotrasmettitori inibitori chiave. Numerosi studi su animali e clinici negli ultimi 25 anni hanno implicato l'attività di queste strutture, in particolare il LC, nel meccanismo d'azione del VNS per inibire le crisi.

Uso clinico per l'assistenza clinica - Data la mancanza di altre opzioni efficaci e/o ragionevoli per un paziente con distress respiratorio da CoViD-19 e le richieste previste per il nostro sistema sanitario, considerando la terapia con gammaCore® (nVNS), propongono i ricercatori, è ragionevole approccio. Per raggiungere l'obiettivo di ridurre il carico di assistenza sanitaria con il vantaggio per il paziente di ridurre la dipendenza dal ventilatore, la risposta infiammatoria e la mortalità, pianificare l'uso precoce nel corso della malattia, ad esempio prima di un grave distress respiratorio e della necessità di ventilazione meccanica.

I presunti meccanismi di broncodilatazione e modulazione della tempesta di citochine suggerirebbero che l'intervento precoce è l'ideale per migliorare la funzione polmonare ed evitare la depressione respiratoria.

1. Prevenzione. La mitigazione del rilascio di immunochine pro-infiammatorie sarebbe meglio ottenuta con due dosi, consistenti in una stimolazione di due minuti, su ciascun lato del collo tre volte al giorno (mattina, pomeriggio e un'ora prima di coricarsi). Questo sarebbe un totale di 6 trattamenti (2 stimolazioni x 3 volte al giorno) di stimolazione come misura profilattica/preventiva. Questo dosaggio è ben al di sotto della nota soglia di dosaggio di sicurezza
2. Inoltre, i pazienti possono ricevere ulteriori trattamenti in caso di insufficienza respiratoria acuta. Allo stesso modo, un trattamento è di due dosi. Ogni trattamento (una stimolazione di due minuti su ciascun lato del collo) viene eseguito sul collo. Se la mancanza di respiro (SOB) persiste 20 minuti dopo l'inizio del primo trattamento, somministrare un secondo trattamento. Il numero massimo di trattamenti al giorno è 9. Questo è il controllo sintomatico e può essere utilizzato per migliorare il FEV1, il lavoro respiratorio o la dispnea.