Estudo que avalia a estimulação do nervo vago nos sintomas respiratórios do CoViD-19 (SAVIORII)

A estimulação do nervo vago (VNS) tem um histórico estabelecido de redução do desconforto das vias aéreas. O VNS tem pelo menos dois mecanismos de ação que podem afetar profundamente a função respiratória em pacientes com desconforto respiratório devido ao CoViD-19.

Primeiro, a estimulação do nervo vago modula a broncoconstrição, a estimulação aguda demonstrou uma melhora acentuada no Trabalho Respiratório (WOB), bem como no Volume Expiratório Forçado (FEV1) em pacientes com dificuldade respiratória grave devido à reatividade das vias aéreas. Este efeito parece ocorrer por meio de uma resposta aferente à estimulação do nervo vago.

Em segundo lugar, e talvez mais importante, o VNS demonstrou ser um potente moderador de reações imunes patológicas, suprimindo especificamente os níveis de citocinas pró-inflamatórias por meio da ativação da via antiinflamatória colinérgica (CAP). VNS está sendo estudado atualmente para modular padrões e concentrações de citocinas pró-inflamatórias em uma variedade de condições inflamatórias agudas e progressivas, variando de choque séptico e asma a acidente vascular cerebral, artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. O VNS foi estudado em modelos animais de choque séptico agudo, demonstrando consistentemente o potencial de salvar vidas. Em um desses estudos, ligadura cecal e punção foram usadas para induzir um estado séptico em um modelo animal. VNS reduziu a expressão de citocinas que foi fortemente associada com a sobrevivência. Especificamente, em modelos animais e humanos, esta terapia neuromoduladora tem a capacidade de reduzir a expressão de mediadores inflamatórios, incluindo TNF-α, IL-6 e IL-1β. Estas são precisamente as mesmas citocinas que estão elevadas na SDRA e em outros distúrbios inflamatórios. Em todos os casos, a terapia mostrou-se promissora como uma alternativa potencial aos esteróides (com potente atividade anti-inflamatória, mas sem os efeitos colaterais adversos dos esteróides) e terapias biológicas direcionadas às citocinas pró-inflamatórias (amplamente - por exemplo, tofacitinib, ou especificamente - por exemplo, adalimumabe, etanercepte e infliximabe).

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) induzida por vírus, incluindo aquelas causadas por SARS CoV-1 e MERS, é caracterizada por um estado pró-inflamatório sistêmico maciço. Embora seja necessário um ambiente pró-inflamatório para controlar a taxa de infecção, bem como a erradicação de células infectadas e comprometidas, a resposta maciça a esses vírus, principalmente devido aos leucócitos do braço inato do sistema imunológico, é parte do problema uma vez que um número significativo de tecidos é danificado e perdido secundariamente aos tecidos infectados de maneira secundária e colateral. Uma abordagem simples e livre de drogas para atenuar essa inflamação sistêmica seria um benefício significativo para a progressão da síndrome e potencialmente melhoraria a recuperação geral dos pacientes.

Por essas razões, os pesquisadores propõem que o VNS pode melhorar a hiperatividade da condição imune pró-inflamatória em pacientes com CoViD-19, conferindo assim uma opção terapêutica superior, especialmente para pacientes idosos e aqueles que apresentam doenças respiratórias em contexto de comorbidade condições que apresentam sintomas graves. Esses grupos correm um risco particularmente alto de necessitar de ventilação mecânica, desenvolver SDRA, sofrer tempestade severa de citocinas e ter uma taxa de mortalidade mais alta.

Estimulação não invasiva do nervo vago (nVNS) - Historicamente, a VNS era administrada usando geradores de sinal implantados acoplados a eletrodos com eletrodos que envolvem o nervo vago. O nervo vago está localizado dentro da bainha da carótida e, portanto, a cirurgia de implantação é complicada com riscos inerentes, principalmente em pacientes críticos. Mais recentemente, uma abordagem não invasiva para a estimulação do nervo vago (nVNS) foi liberada pelo FDA para o tratamento agudo de cefaleias em salvas e enxaquecas episódicas associadas à dor e na prevenção de cefaléias em salvas e enxaquecas. Este dispositivo, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) é portátil e não requer cirurgia ou implantes. O dispositivo é aplicado por profissionais de saúde ou pacientes na pele do pescoço sobre o nervo vago para administrar doses periódicas de VNS de forma não invasiva.

Com relação à broncoconstrição, estudos iniciais demonstraram modulação da reatividade das vias aéreas em pacientes asmáticos hospitalizados, melhorando várias medidas de patência das vias aéreas.

VNS não invasivo (nVNS) é um método seguro de estimular o nervo vago, com efeitos colaterais mínimos. Não requer cirurgia ou procedimento invasivo que, de outra forma, limitaria sua utilidade em pacientes gravemente doentes. A estimulação pode ser auto-administrada ou administrada por um profissional de saúde. Existem numerosos estudos com implantes e nVNS em vários modelos animais e humanos que demonstraram uma modulação da cascata inflamatória com melhora na sobrevida.

gammaCore® (nVNS) foi estudado em aproximadamente 2.000 pacientes como parte de ensaios clínicos com um excelente perfil de segurança. Ele está disponível por meio de seguradoras comerciais e do mercado pago privado e está listado no cronograma de fornecimento federal disponível para compra pelo VA e pelo Departamento de Defesa e também possui a marca CE para distribuição no exterior. Mais de dez mil pacientes foram tratados com sucesso nos Estados Unidos e no exterior.

Problemas respiratórios do CoViD-19 envolvem expressão de citocina grave (letal) desencadeada por vírus - CoViD-19 (doença do coronavírus 2019) é causado pelo SARS CoV-2 (síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2) e está relacionado ao coronavírus que causou a SARS em 2003 (SARS CoV-1). O vírus é transmitido através de gotículas transportadas pelo ar (p. tosse ou espirro) ou contato direto (por exemplo, através de uma superfície contendo o vírus), com um período médio de incubação entre 4 e 7 dias (intervalo de 2 dias a > 2 semanas). Em 3 de abril de 2020, havia mais de um milhão de casos confirmados e aumentando com 55.000 pessoas falecidas até o momento. Isso dá uma taxa de mortalidade atual de 5,3%, embora o caso base de casos confirmados possa ser subestimado. Idosos e pessoas com comorbidades, incluindo doenças cardíacas, diabetes e asma, parecem ter uma taxa de mortalidade mais alta.

Muitos pacientes com CoViD-19 apresentam sintomas respiratórios moderados a graves, incluindo falta de ar e saturação de oxigênio prejudicada. Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes apresentam sintomas respiratórios. Um número significativo e crescente de pacientes com CoViD-19 requer hospitalização e progride para intubação e/ou dependência de ventilador. Dada a rápida disseminação desse contágio, existe a preocupação de que os sistemas de saúde internacionais não tenham o número de ventiladores e/ou leitos de UTI para atender à demanda esperada nos próximos meses.

Os mais gravemente atingidos podem ter pneumonia e/ou SDRA. Evidências acumuladas sugerem que esse subgrupo com CoViD-19 grave provavelmente tem uma síndrome de tempestade de citocinas, uma característica da SDRA que inclui aumento dramático na expressão de citocinas pró-inflamatórias, principalmente TNF-α, IL-6 e IL-1β, entre outras. Elevações em IL-6 parecem ser um indicador de resultado particularmente ruim de comprometimento respiratório. Acredita-se que a mortalidade da SDRA seja pelo menos parcialmente resultado de uma atividade excessiva do sistema imunológico do paciente.30 Preditores de fatalidade de um recente estudo multicêntrico retrospectivo de 150 casos confirmados de CoViD-19 em Wuhan, China, incluíram ferritina elevada (média de 1297•6 ng/ml em não sobreviventes vs 614•0 ng/ml em sobreviventes; p

Terapias que podem bloquear a tempestade de citocinas podem ajudar a melhorar a sobrevida e diminuir a necessidade de uso de ventilador e suporte respiratório prolongado. Outras empresas estão de fato desenvolvendo abordagens farmacêuticas para o tratamento da tempestade de citocinas ou infusões de plasma daqueles que se recuperaram do vírus. Neste ponto, não há cura ou vacina para o vírus e nem uma abordagem de tratamento para atenuar a inflamação sistêmica.

Dada a marca CE e excelente perfil de segurança, incluindo a história de vinte anos de uso de VNS para bloquear a superprodução de mediadores pró-inflamatórios via CAP (via colinérgica anti-inflamatória), e a falta de outras opções eficazes ou razoáveis ​​durante Nesta pandemia, os investigadores propõem a implantação de dispositivos gammaCore® (nVNS) para uso profilático para aqueles que foram diagnosticados como infectados pelo vírus, mas antes que a tempestade de citocinas comece a causar e/ou exacerbar a síndrome do desconforto respiratório grave. A hipótese é que a administração de VNS não invasiva usando gammaCore®, durante e após infecção grave por CoViD-19, pode prevenir o agravamento da resposta inflamatória e lesão aguda associada, diminuindo assim a dependência do ventilador e a mortalidade do vírus. Se utilizado precocemente no curso da doença, os investigadores esperam reduzir a dependência do ventilador e melhorar a sobrevida com uma abordagem segura e econômica cientificamente fundamentada. Além disso, por meio da utilidade aguda adicional do gammaCore® (nVNS) em casos de ARDS e tempestade de citocinas, os investigadores podem atenuar efetivamente a resposta pró-inflamatória, reduzir a mortalidade e liberar os pacientes da ventilação mecânica mais cedo, o que ajudará na implantação do ventilador para outros pacientes necessitados durante a pandemia de CoViD-19.

A electroCore projetou um dispositivo não invasivo de estimulação do nervo vago (nVNS) chamado gammaCore®. O dispositivo gammaCore® (nVNS) é uma unidade portátil alimentada por bateria que produz uma forma de onda elétrica proprietária nas proximidades do nervo vago no pescoço. Cada tratamento, ou dose, é relativamente breve (120 segundos) e o usuário mantém o controle sobre a intensidade do estímulo.

gammaCore® está atualmente disponível comercialmente para o tratamento de cefaleias em salvas e enxaquecas, e amplos dados de segurança com milhares de pacientes tratados nos EUA, Europa e Reino Unido, tanto em ensaios clínicos quanto em cuidados clínicos de rotina.

Os paradigmas de tratamento foram desenvolvidos e testados em ensaios clínicos para apoiar a liberação do FDA para o tratamento agudo da dor associada a cefaleias episódicas em salvas e enxaquecas, e a prevenção de cefaleias em salvas e enxaquecas. Esta experiência demonstra que nVNS pode ser administrado com segurança em até 24 doses de dois minutos por dia. Os investigadores, portanto, têm dados para se basear em como estimular efetivamente o nervo vago. Dados os múltiplos modos de ação com bloqueio do CAP e broncodilatação aguda, é razoável usar um paradigma de tratamento semelhante para um ensaio para avaliar o tratamento da SDRA com nVNS. O dispositivo deve ser usado de forma profilática e aguda no início da doença antes da ventilação mecânica e, uma vez treinado, o tratamento pode ser totalmente administrado por um profissional de saúde ou pelo paciente. Se alguém esperar até que a ventilação mecânica seja iniciada, é menos provável que uma terapia seja capaz de bloquear a tempestade de citocinas e os resultados serão menos profundos.

Com relação aos efeitos colaterais cardíacos e respiratórios teóricos do tratamento não invasivo, historicamente, a estimulação do nervo vago está associada a efeitos colaterais adversos, incluindo bradicardia e broncoconstrição. Esses efeitos demonstraram ser o resultado da estimulação discriminante de todas as fibras no feixe vagal (o nervo vago é composto principalmente de fibras A e C), o que poderia ser evitado ajustando especificamente os sinais elétricos para estimular seletivamente apenas as fibras A . Isso é possível devido à diferença nas forças do campo elétrico necessárias para ativar os diferentes tipos de fibra.

A intensidade, a duração do pulso e a frequência dos parâmetros de estimulação gammaCore® (nVNS) foram otimizadas para induzir sinais nas grandes fibras Aβ mielinizadas do ramo cervical do nervo vago. Uma vez que o gammaCore® ativa apenas as fibras Aβ aferentes de baixo limiar, versus as fibras C eferentes de alto limiar que inervam o coração, não há risco conhecido de efeitos cardíacos adversos ou outros efeitos parassimpáticos sistêmicos.

A electroCore realizou estudos pré-clínicos para avaliar o risco potencial de superestimulação do nervo vago no coração e nas vias aéreas. Vários estudos foram conduzidos em cães beagle com vias aéreas hipersensíveis (pior caso de reatividade das vias aéreas) com estimulação máxima por 2 minutos. A revisão da frequência cardíaca e da resistência das vias aéreas antes, durante e após a estimulação indicou que não houve alterações adversas significativas associadas à estimulação. Esses resultados são consistentes com a experiência clínica humana com o dispositivo gammaCore®.

Em relação ao mecanismo de ação teorizado, fibras aferentes do nervo vago entram no cérebro e fazem sinapse no núcleo do trato solitário (NTS) no tronco cerebral, fazendo conexões com muitas estruturas no cérebro, incluindo o locus coeruleus (LC), a substância cinzenta periaquedutal (PAG) e o núcleo da rafe (RN). Essas estruturas são conhecidas por controlar a liberação de neurotransmissores inibitórios chave. Numerosos estudos em animais e clínicos nos últimos 25 anos implicaram a atividade dessas estruturas, em particular o LC, no mecanismo de ação do VNS para inibir convulsões.

Uso clínico para atendimento clínico - Dada a falta de outras opções eficazes e/ou razoáveis ​​para um paciente com desconforto respiratório CoViD-19 e as demandas previstas em nosso sistema de saúde, considerar a terapia gammaCore® (nVNS), propõem os investigadores, é uma opção razoável abordagem. Para atingir o objetivo de diminuir a carga de cuidados de saúde com o benefício do paciente de diminuir a dependência do ventilador, a resposta inflamatória e a mortalidade, planeje usá-lo no início do curso da doença, ou seja, antes do desconforto respiratório grave e da necessidade de ventilação mecânica.

Os mecanismos presumíveis de broncodilatação e modulação da tempestade de citocinas sugerem que a intervenção precoce é ideal para melhorar a função pulmonar e evitar a depressão respiratória.

1. Prevenção. A mitigação da liberação de imunocinas pró-inflamatórias seria melhor obtida com duas doses, consistindo em uma estimulação de dois minutos, em cada lado do pescoço, três vezes ao dia (manhã, tarde e uma hora antes de dormir). Isso seria um total de 6 tratamentos (2 estimulações x 3 vezes por dia) de estimulação como medida profilática/preventiva. Esta dosagem está bem abaixo do limite de dosagem de segurança conhecido
2. Além disso, os pacientes podem receber tratamentos adicionais quando apresentam dificuldade respiratória aguda. Da mesma forma, um tratamento é duas doses. Cada tratamento (uma estimulação de dois minutos em cada lado do pescoço) é realizado no pescoço. Se a falta de ar (SOB) persistir 20 minutos após o início do primeiro tratamento, administre um segundo tratamento. O número máximo de tratamentos por dia é 9. Este é o controle sintomático e pode ser usado para melhorar o VEF1, Trabalho Respiratório ou dispnéia.