Исследование по оценке стимуляции блуждающего нерва при респираторных симптомах CoViD-19 (SAVIORII)

Стимуляция блуждающего нерва (VNS) имеет установленную историю уменьшения дискомфорта в дыхательных путях. VNS имеет как минимум два механизма действия, которые могут серьезно повлиять на дыхательную функцию у пациентов с респираторным дистресс-синдромом, вызванным CoViD-19.

Во-первых, стимуляция блуждающего нерва модулирует бронхоконстрикцию, острая стимуляция продемонстрировала заметное улучшение работы дыхания (WOB), а также объема форсированного выдоха (FEV1) у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью из-за реактивности дыхательных путей. Этот эффект, по-видимому, возникает через афферентный ответ на стимуляцию блуждающего нерва.

Во-вторых, что, возможно, более важно, было показано, что VNS является мощным модератором патологических иммунных реакций, в частности, подавляя уровни провоспалительных цитокинов посредством активации холинергического противовоспалительного пути (CAP). В настоящее время VNS изучается для модуляции провоспалительных цитокинов и их концентрации при различных острых и прогрессирующих воспалительных состояниях, от септического шока и астмы до инсульта, ревматоидного артрита и воспалительного заболевания кишечника. VNS был изучен на животных моделях острого септического шока, постоянно демонстрируя потенциал спасения жизни. В одном из таких исследований перевязку и пункцию слепой кишки использовали для индуцирования септического состояния у животных моделей. VNS снижал экспрессию цитокинов, что было тесно связано с выживаемостью. В частности, в моделях на животных и людях эта нейромодулирующая терапия способна снижать экспрессию медиаторов воспаления, включая TNF-α, IL-6 и IL-1β. Это точно те же самые цитокины, которые повышены при ОРДС и других воспалительных заболеваниях. Во всех случаях терапия показала значительные перспективы в качестве потенциальной альтернативы стероидам (обладающим мощной противовоспалительной активностью, но без неблагоприятных побочных эффектов стероидов) и биологической терапии, нацеленной на провоспалительные цитокины (в широком смысле, например, тофацитиниб, или конкретно - например, адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб).

Вирусно-индуцированный острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), в том числе вызванный SARS CoV-1 и MERS, характеризуется массивным системным провоспалительным состоянием. Хотя для контроля скорости инфекции, а также для уничтожения инфицированных и скомпрометированных клеток требуется провоспалительная среда, массовый ответ на эти вирусы, в первую очередь за счет лейкоцитов врожденного плеча иммунной системы, является частью проблемы. так как значительное количество тканей повреждается и теряется вторично по отношению к инфицированным тканям косвенным и коллатеральным образом. Простой, немедикаментозный подход к ослаблению этого системного воспаления может принести значительную пользу в отношении прогрессирования синдрома и потенциально улучшить общее выздоровление пациентов.

По этим причинам исследователи предполагают, что VNS может улучшить чрезмерную активность провоспалительного иммунного состояния у пациентов с CoViD-19, тем самым предоставляя лучший терапевтический вариант, особенно для пожилых пациентов и тех, у кого есть респираторные заболевания на фоне сопутствующих заболеваний. условия, которые испытывают тяжелые симптомы. Эти группы подвержены особенно высокому риску необходимости искусственной вентиляции легких, развития ОРДС, тяжелого цитокинового шторма и имеют более высокий уровень смертности.

Неинвазивная стимуляция блуждающего нерва (nVNS). Исторически сложилось так, что VNS доставляли с использованием имплантированных генераторов сигналов, соединенных с отведениями, имеющими электроды, которые оборачиваются вокруг блуждающего нерва. Блуждающий нерв расположен в оболочке сонной артерии, поэтому операция по имплантации осложнена сопутствующими рисками, особенно у пациентов в критическом состоянии. Совсем недавно FDA одобрило неинвазивный подход к стимуляции блуждающего нерва (nVNS) для неотложного лечения эпизодических кластерных головных болей и мигрени, связанных с болью, а также для профилактики кластерных головных болей и мигренозных головных болей. Это устройство gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) является портативным и не требует хирургического вмешательства или имплантации. Медицинские работники или пациенты накладывают устройство на кожу шеи над блуждающим нервом для неинвазивного введения периодических доз ВНС.

Что касается бронхоспазма, ранние исследования продемонстрировали модуляцию реактивности дыхательных путей у госпитализированных пациентов с астмой, улучшая различные показатели проходимости дыхательных путей.

Неинвазивная ВНС (нВНС) — безопасный метод стимуляции блуждающего нерва с минимальными побочными эффектами. Он не требует хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, которые в противном случае ограничили бы его применение у тяжелобольных. Стимуляцию можно проводить самостоятельно или проводить лечащий врач. Имеются многочисленные исследования как с имплантированными, так и с nVNS на нескольких животных моделях и людях, которые продемонстрировали модуляцию воспалительного каскада с улучшением выживаемости.

gammaCore® (nVNS) был изучен примерно у 2000 пациентов в рамках клинических испытаний с превосходным профилем безопасности. Его можно приобрести у коммерческих страховых компаний и на рынке частных платежей, он указан в федеральном списке поставок, доступном для приобретения VA и Министерством обороны, а также имеет маркировку CE для распространения за границей. Более десяти тысяч пациентов прошли успешное лечение в США и за рубежом.

Респираторные проблемы CoViD-19 связаны с вызываемой вирусом тяжелой (летальной) экспрессией цитокинов - CoViD-19 (коронавирусная болезнь 2019 г.) вызывается SARS CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2) и связан с коронавирусом, вызвавшим атипичную пневмонию в 2003 г. (ТОРС-КоВ-1). Вирус передается либо воздушно-капельным путем (например, кашель или чихание) или прямой контакт (например, через поверхность, содержащую вирус), со средним инкубационным периодом от 4 до 7 дней (от 2 дней до > 2 недель). По состоянию на 3 апреля 2020 года зарегистрировано более миллиона подтвержденных случаев, и на сегодняшний день число умерших составляет 55 000 человек. Это дает текущий уровень смертности в 5,3%, хотя базовый случай подтвержденных случаев может быть заметно занижен. Пожилые люди и люди с сопутствующими заболеваниями, включая болезни сердца, диабет и астму, по-видимому, имеют более высокий уровень смертности.

Многие пациенты с CoViD-19 испытывают умеренные или тяжелые респираторные симптомы, включая одышку и нарушение насыщения кислородом. Восемьдесят восемь процентов (88%) пациентов имеют респираторные симптомы. Значительному и растущему числу пациентов с CoViD-19 требуется госпитализация, и они прогрессируют до интубации и/или зависимости от ИВЛ. Учитывая быстрое распространение этой инфекции, существуют опасения, что в международных системах здравоохранения недостаточно аппаратов ИВЛ и/или коек для интенсивной терапии, чтобы удовлетворить ожидаемый спрос в ближайшие месяцы.

Наиболее тяжело пораженные могут страдать пневмонией и/или ОРДС. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что эта подгруппа с тяжелым CoViD-19, вероятно, имеет синдром цитокинового шторма, отличительный признак ОРДС, который включает резкое увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов, в основном TNF-α, IL-6 и IL-1β среди других. Повышение уровня IL-6, по-видимому, является особенно плохим показателем исхода дыхательной недостаточности. Считается, что смертность от ОРДС, по крайней мере частично, является результатом чрезмерной активности иммунной системы пациента.30 Предикторы летальности из недавнего ретроспективного многоцентрового исследования 150 подтвержденных случаев CoViD-19 в Ухане, Китай, включали повышенный уровень ферритина (в среднем 1297•6 нг/мл у невыживших против 614•0 нг/мл у выживших; p

Терапия, которая может блокировать цитокиновый шторм, может помочь улучшить выживаемость и снизить потребность в использовании вентилятора и длительной респираторной поддержке. Другие компании на самом деле разрабатывают фармацевтические подходы для лечения цитокинового шторма или инфузий плазмы тех, кто выздоровел от вируса. На данный момент нет лекарства или вакцины от вируса, а также нет подхода к лечению, чтобы ослабить системное воспаление.

Учитывая знак CE и отличный профиль безопасности, включая двадцатилетнюю историю использования VNS для блокирования избыточной продукции провоспалительных медиаторов через CAP (холинергический противовоспалительный путь), а также отсутствие других эффективных или разумных вариантов во время Во время этой пандемии исследователи предлагают развертывание устройств gammaCore® (nVNS) для профилактического использования тем, у кого был диагностирован вирус, но до того, как цитокиновый шторм начнет вызывать и/или усугублять тяжелый респираторный дистресс-синдром. Гипотеза состоит в том, что введение неинвазивной VNS с использованием gammaCore® во время и после тяжелой инфекции CoViD-19 может предотвратить ухудшение воспалительного ответа и связанное с ним острое повреждение, тем самым уменьшая зависимость от вентилятора и смертность от вируса. Исследователи надеются, что при достаточно раннем использовании в ходе болезни уменьшится зависимость от вентилятора и улучшится выживаемость с помощью научно обоснованного безопасного и экономически эффективного подхода. Кроме того, за счет дополнительной неотложной пользы gammaCore® (nVNS) в случаях ОРДС и цитокинового шторма исследователи могут эффективно притупить провоспалительную реакцию, снизить смертность и раньше освободить пациентов от искусственной вентиляции легких, что поможет использовать аппарат ИВЛ для других нуждающихся пациентов. во время пандемии CoViD-19.

Компания electroCore разработала устройство для неинвазивной стимуляции блуждающего нерва (nVNS) под названием gammaCore®. Устройство gammaCore® (nVNS) представляет собой портативное устройство с батарейным питанием, которое генерирует запатентованную электрическую волну вблизи блуждающего нерва на шее. Каждая процедура или доза относительно короткая (120 секунд), и пользователь сохраняет контроль над интенсивностью стимуляции.

gammaCore® в настоящее время коммерчески доступен для лечения кластерных и мигренозных головных болей, и имеются обширные данные о безопасности тысяч пациентов, получавших лечение в США, Европе и Великобритании как в клинических испытаниях, так и в рутинной клинической практике.

Парадигмы лечения были разработаны и протестированы в клинических испытаниях для поддержки разрешения FDA на лечение острой боли, связанной с эпизодической кластерной и мигренозной головной болью, а также для профилактики кластерной и мигренозной головной боли. Этот опыт показывает, что nVNS можно безопасно вводить до 24 двухминутных доз в день. Таким образом, у исследователей есть данные о том, как эффективно стимулировать блуждающий нерв. Учитывая множественные механизмы действия с блокированием CAP и острой бронходилатацией, разумно использовать аналогичную парадигму лечения для оценки лечения ОРДС с помощью nVNS. Устройство следует использовать как в профилактических целях, так и на ранних стадиях заболевания перед искусственной вентиляцией легких, и после обучения лечением может полностью управлять либо медицинский работник, либо пациент. Если подождать, пока не начнется искусственная вентиляция легких, маловероятно, что терапия сможет заблокировать цитокиновый шторм, и результаты будут менее серьезными.

Что касается теоретических кардиальных и респираторных побочных эффектов неинвазивного лечения, исторически стимуляция блуждающего нерва связана с неблагоприятными побочными эффектами, включая брадикардию и бронхоконстрикцию. Было показано, что эти эффекты являются результатом дискриминантной стимуляции всех волокон в пучке блуждающего нерва (блуждающий нерв в основном состоит из волокон А и С), чего можно было бы избежать, специально настроив электрические сигналы для избирательной стимуляции только волокон А. . Это возможно из-за разницы в напряженности электрического поля, необходимой для активации различных типов волокон.

Интенсивность, продолжительность импульса и частота параметров стимуляции gammaCore® (nVNS) были оптимизированы для индукции сигналов в крупных миелинизированных Aβ-волокнах шейной ветви блуждающего нерва. Поскольку gammaCore® активирует только низкопороговые афферентные Aβ-волокна, в отличие от высокопороговых эфферентных C-волокон, которые иннервируют сердце, риск неблагоприятных сердечных или других системных парасимпатических эффектов отсутствует.

Компания electroCore провела доклинические исследования для оценки потенциального риска чрезмерной стимуляции блуждающего нерва сердца и дыхательных путей. Было проведено несколько исследований на собаках породы бигль с повышенной чувствительностью дыхательных путей (наихудший случай реактивности дыхательных путей) при максимальной мощности стимуляции в течение 2 минут. Обзор частоты сердечных сокращений и сопротивления дыхательных путей до, во время и после стимуляции показал, что не было никаких значительных неблагоприятных изменений, связанных со стимуляцией. Эти результаты согласуются с клиническим опытом использования устройства gammaCore® на людях.

Что касается предполагаемого механизма действия, афферентные волокна от блуждающего нерва входят в мозг и образуют синапс на ядре солитарного пути (NTS) в стволе мозга, создавая связи со многими структурами в мозге, включая голубое пятно (LC), околоводопроводное серое вещество. (PAG) и ядром шва (RN). Известно, что эти структуры контролируют высвобождение ключевых тормозных нейротрансмиттеров. Многочисленные исследования на животных и клинические исследования за последние 25 лет выявили активность этих структур, в частности LC, в механизме действия VNS для подавления судорог.

Клиническое использование для клинической помощи. Учитывая отсутствие других эффективных и / или разумных вариантов для пациента с респираторным дистресс-синдромом CoViD-19 и ожидаемые требования к нашей системе здравоохранения, исследователи предлагают рассмотреть терапию gammaCore® (nVNS). подход. Для достижения цели снижения нагрузки на здравоохранение с пользой для пациента за счет снижения зависимости от аппарата ИВЛ, воспалительной реакции и смертности, планируйте его использование на ранних стадиях заболевания, то есть до развития тяжелой дыхательной недостаточности и необходимости искусственной вентиляции легких.

Предполагаемые механизмы бронходилатации и модуляции цитокинового шторма предполагают, что раннее вмешательство идеально подходит для улучшения функции легких и предотвращения угнетения дыхания.

1. Профилактика. Уменьшение высвобождения провоспалительных иммунокинов лучше всего достигается с помощью двух доз, состоящих из двухминутной стимуляции на каждой стороне шеи три раза в день (утром, днем ​​и за час до сна). Это будет в общей сложности 6 процедур (2 стимуляции x 3 раза в день) стимуляции в качестве профилактической/превентивной меры. Эта дозировка значительно ниже известного порога безопасной дозировки.
2. Кроме того, пациенты могут получать дополнительное лечение при острой дыхательной недостаточности. Точно так же одна обработка - это две дозы. Каждая процедура (двухминутная стимуляция с каждой стороны шеи) проводится на шее. Если одышка (SOB) сохраняется через 20 минут после начала первой процедуры, проведите вторую процедуру. Максимальное количество процедур в день – 9. Это симптоматический контроль, который можно использовать для улучшения ОФВ1, работы дыхания или одышки.