Onderzoek naar de stimulatie van de nervus vagus bij CoViD-19-ademhalingssymptomen (SAVIORII)

Nervus nervus vagus stimulatie (VNS) heeft een gevestigde geschiedenis in het verminderen van luchtwegklachten. VNS heeft ten minste twee werkingsmechanismen die de ademhalingsfunctie ernstig kunnen beïnvloeden bij patiënten met ademnood als gevolg van CoViD-19.

Ten eerste moduleert stimulatie van de nervus vagus bronchoconstrictie, acute stimulatie heeft een duidelijke verbetering aangetoond van de inspanning van de ademhaling (WOB) en van het geforceerde expiratoire volume (FEV1) bij patiënten met ernstige ademnood als gevolg van reactiviteit van de luchtwegen. Dit effect lijkt op te treden via een afferente reactie op stimulatie van de nervus vagus.

Ten tweede, en misschien nog belangrijker, is aangetoond dat VNS een krachtige moderator is van pathologische immuunreacties, met name het onderdrukken van pro-inflammatoire cytokineniveaus via activering van de Cholinergic Anti-inflammatory Pathway (CAP). VNS wordt momenteel bestudeerd om pro-inflammatoire cytokinepatronen en -concentraties te moduleren bij een verscheidenheid aan acute en progressieve ontstekingsaandoeningen, variërend van septische shock en astma tot beroerte, reumatoïde artritis en inflammatoire darmaandoeningen. VNS is bestudeerd in diermodellen van acute septische shock, waarbij consistent levensreddend potentieel wordt aangetoond. In één zo'n onderzoek werd cecale ligatie en punctie gebruikt om een ​​septische toestand op te wekken in een diermodel. VNS verminderde de expressie van cytokines, wat nauw verband hield met overleving. Specifiek, in dier- en mensmodellen, heeft deze neuromodulerende therapie het vermogen om de expressie van ontstekingsmediatoren, waaronder TNF-α, IL-6 en IL-1β, te verminderen. Dit zijn precies dezelfde cytokines die verhoogd zijn bij ARDS en andere ontstekingsziekten. In alle gevallen is de therapie veelbelovend gebleken als een potentieel alternatief voor steroïden (met krachtige ontstekingsremmende werking maar zonder de nadelige bijwerkingen van steroïden) en biologische therapieën gericht op pro-inflammatoire cytokines (in het algemeen - bijvoorbeeld tofacitinib, of specifiek - bijv. adalimumab, etanercept en infliximab).

Viraal geïnduceerd acuut respiratory distress syndrome (ARDS), inclusief die veroorzaakt door SARS CoV-1 en MERS, worden gekenmerkt door een enorme systemische pro-inflammatoire toestand. Hoewel een pro-inflammatoire omgeving nodig is om de infectiesnelheid te beheersen en om geïnfecteerde en gecompromitteerde cellen uit te roeien, vormt de massale respons op deze virussen, voornamelijk als gevolg van leukocyten van de aangeboren arm van het immuunsysteem, een deel van het probleem. aangezien een aanzienlijk aantal weefsels secundair aan de geïnfecteerde weefsels wordt beschadigd en verloren gaat op een omstander- en onderpandmanier. Een eenvoudige, medicijnvrije aanpak om deze systemische ontsteking te verminderen, zou een aanzienlijk voordeel opleveren voor de progressie van het syndroom en zou mogelijk het algehele herstel van de patiënten kunnen verbeteren.

Om deze redenen stellen de onderzoekers voor dat VNS de overactiviteit van de pro-inflammatoire immuunaandoening bij CoViD-19-patiënten kan verbeteren, waardoor het een superieure therapeutische optie biedt, vooral voor oudere patiënten en patiënten met luchtwegaandoeningen in de setting van comorbide. aandoeningen die ernstige symptomen ervaren. Deze groepen lopen een bijzonder hoog risico om mechanische ventilatie nodig te hebben, ARDS te ontwikkelen, een ernstige cytokinestorm te ervaren en een hoger sterftecijfer te hebben.

Niet-invasieve nervus vagus stimulatie (nVNS) - Historisch gezien werd VNS toegediend met behulp van geïmplanteerde signaalgeneratoren gekoppeld aan leidingen met elektroden die zich om de nervus vagus wikkelen. De nervus vagus bevindt zich in de halsslagader en dus is de implantatie-operatie gecompliceerd met inherente risico's, vooral bij ernstig zieken. Meer recent werd een niet-invasieve benadering van nervus vagusstimulatie (nVNS) goedgekeurd door de FDA voor de acute behandeling van pijngerelateerde episodische cluster- en migrainehoofdpijn en de preventie van clusterhoofdpijn en migrainehoofdpijn. Dit apparaat, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) is in de hand te houden en vereist geen operatie of implantaten. Het apparaat wordt door zorgverleners of patiënten op de huid in de nek boven de nervus vagus aangebracht om op niet-invasieve wijze periodieke doses VNS af te geven.

Met betrekking tot bronchoconstrictie toonden vroege studies modulatie van de reactiviteit van de luchtwegen aan bij astmapatiënten in het ziekenhuis, waardoor verschillende metingen van de doorgankelijkheid van de luchtwegen werden verbeterd.

Niet-invasieve VNS (nVNS) is een veilige methode om de nervus vagus te stimuleren, met minimale bijwerkingen. Het vereist geen operatie of een invasieve procedure die anders het nut ervan bij ernstig zieken zou beperken. De stimulatie kan door uzelf worden toegediend of door een zorgverlener worden toegediend. Er zijn talloze onderzoeken met zowel geïmplanteerde als nVNS in meerdere diermodellen en mensen die een modulatie van de ontstekingscascade hebben aangetoond met een verbetering van de overleving.

gammaCore® (nVNS) is onderzocht bij ongeveer 2.000 patiënten als onderdeel van klinische onderzoeken met een uitstekend veiligheidsprofiel. Het is verkrijgbaar via commerciële verzekeraars en de particuliere betaalmarkt, en staat vermeld op het federale leveringsschema dat kan worden gekocht door de VA en het ministerie van Defensie en heeft ook een CE-markering voor distributie in het buitenland. Meer dan tienduizend patiënten zijn met succes behandeld in de Verenigde Staten en in het buitenland.

CoViD-19 Ademhalingsproblemen omvatten viraal getriggerde ernstige (dodelijke) cytokine-expressie - CoViD-19 (coronavirusziekte 2019) wordt veroorzaakt door SARS CoV-2 (ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2) en is gerelateerd aan het coronavirus dat SARS in 2003 veroorzaakte (SARS CoV-1). Het virus wordt overgedragen via druppeltjes in de lucht (bijv. hoesten of niezen) of direct contact (bv. via een oppervlak dat het virus bevat), met een gemiddelde incubatietijd tussen 4 en 7 dagen (variërend van 2 dagen tot > 2 weken). Op 3 april 2020 zijn er meer dan een miljoen bevestigde gevallen en een stijging met tot nu toe 55.000 overleden personen. Dit geeft een huidig ​​sterftecijfer van 5,3%, hoewel het basisscenario van bevestigde gevallen duidelijk onderschat kan worden. Ouderen en mensen met comorbide aandoeningen, waaronder hartaandoeningen, diabetes en astma, lijken een hoger sterftecijfer te hebben.

Veel CoViD-19-patiënten ervaren matige tot ernstige ademhalingssymptomen, waaronder kortademigheid en verminderde zuurstofverzadiging. Achtentachtig procent (88%) van de patiënten vertoont ademhalingssymptomen. Een aanzienlijk en toenemend aantal CoViD-19-patiënten moet in het ziekenhuis worden opgenomen en moet worden geïntubeerd en/of afhankelijk van beademing. Gezien de snelle verspreiding van deze besmetting bestaat er bezorgdheid dat de internationale gezondheidszorgsystemen niet over het aantal ventilatoren en/of IC-bedden beschikken om aan de verwachte vraag in de komende maanden te voldoen.

De meest ernstig getroffenen kunnen longontsteking en/of ARDS ervaren. Steeds meer bewijs suggereert dat deze subgroep met ernstige CoViD-19 waarschijnlijk een cytokinestormsyndroom heeft, een kenmerk van ARDS dat een dramatische toename van de expressie van pro-inflammatoire cytokines omvat, voornamelijk TNF-α, IL-6 en IL-1β. Verhogingen in IL-6 lijken een bijzonder slechte uitkomstindicator te zijn voor ademhalingsproblemen. Aangenomen wordt dat de mortaliteit van ARDS in ieder geval gedeeltelijk het gevolg is van een overactiviteit van het immuunsysteem van de patiënt.30 Voorspellers van overlijden uit een recente retrospectieve, multicenter studie van 150 bevestigde CoViD-19-gevallen in Wuhan, China, waren onder meer verhoogde ferritine (gemiddeld 1297•6 ng/ml bij niet-overlevenden versus 614•0 ng/ml bij overlevenden; p

Therapieën die de cytokinestorm zouden kunnen blokkeren, kunnen de overleving helpen verbeteren en de behoefte aan beademingsapparatuur en langdurige ademhalingsondersteuning verminderen. Andere bedrijven ontwikkelen in feite farmaceutische benaderingen voor de behandeling van cytokinestorm of plasma-infusies van degenen die hersteld zijn van het virus. Op dit moment is er geen remedie of vaccin voor het virus en er is ook geen behandelmethode om de systemische ontsteking te temperen.

Gezien de CE-markering en het uitstekende veiligheidsprofiel, inclusief de twintigjarige geschiedenis van het gebruik van VNS om de overproductie van pro-inflammatoire mediatoren via de CAP (cholinerge anti-inflammatoire route) te blokkeren, en het ontbreken van andere effectieve of redelijke opties tijdens deze pandemie stellen de onderzoekers voor om gammaCore® (nVNS)-apparaten in te zetten voor profylactisch gebruik bij degenen bij wie is vastgesteld dat ze besmet zijn met het virus, maar voordat de cytokinestorm het ernstige respiratory distress syndrome begint te veroorzaken en/of verergert. De hypothese is dat de toediening van niet-invasieve VNS met behulp van gammaCore® tijdens en na een ernstige infectie met CoViD-19 de verslechterende ontstekingsreactie en daarmee gepaard gaande acuut letsel kan voorkomen, waardoor de afhankelijkheid van beademingsapparatuur en de mortaliteit van het virus afnemen. Als het vroeg genoeg in het verloop van de ziekte wordt gebruikt, hopen de onderzoekers de afhankelijkheid van ventilatoren te verminderen en de overleving te verbeteren met een wetenschappelijk onderbouwde, veilige en kosteneffectieve aanpak. Bovendien kunnen de onderzoekers, door extra acuut nut van gammaCore® (nVNS) in gevallen van ARDS en cytokinestorm, de pro-inflammatoire respons effectief afzwakken, mortaliteit verminderen en patiënten eerder bevrijden van mechanische beademing, wat zal helpen bij het inzetten van de ventilator voor andere patiënten in nood tijdens de CoViD-19-pandemie.

electroCore heeft een niet-invasief apparaat voor vaguszenuwstimulatie (nVNS) ontworpen, genaamd gammaCore®. Het gammaCore® (nVNS)-apparaat is een in de hand te houden apparaat op batterijen dat een eigen elektrische golfvorm produceert in de buurt van de nervus vagus in de nek. Elke behandeling of dosis is relatief kort (120 seconden) en de gebruiker behoudt de controle over de stimulatie-intensiteit.

gammaCore® is momenteel in de handel verkrijgbaar voor de behandeling van cluster- en migrainehoofdpijn, en brede veiligheidsgegevens met duizenden patiënten die in de VS, Europa en het VK zijn behandeld in zowel klinische onderzoeken als routinematige klinische zorg.

Behandelingsparadigma's zijn ontwikkeld en getest in klinische onderzoeken ter ondersteuning van de FDA-goedkeuring voor de acute behandeling van pijn geassocieerd met episodische cluster- en migrainehoofdpijn en de preventie van cluster- en migrainehoofdpijn. Deze ervaring toont aan dat nVNS veilig kan worden toegediend in maximaal 24 doses van twee minuten per dag. De onderzoekers hebben dus gegevens om uit te putten over hoe de nervus vagus effectief kan worden gestimuleerd. Gezien de meerdere werkingsmechanismen met blokkering van de CAP en acute bronchodilatatie, is het redelijk om een ​​vergelijkbaar behandelingsparadigma te gebruiken voor een proef om nVNS-behandeling van ARDS te evalueren. Het apparaat moet zowel profylactisch als acuut worden gebruikt in een vroeg stadium van de ziekte voorafgaand aan mechanische beademing, en eenmaal getraind, kan de behandeling volledig worden beheerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg of de patiënt. Als men wacht tot mechanische beademing is gestart, is de kans kleiner dat een therapie de cytokinestorm kan blokkeren en zullen de resultaten minder ingrijpend zijn.

Met betrekking tot de theoretische cardiale en respiratoire bijwerkingen van niet-invasieve behandeling, wordt historisch gezien stimulatie van de nervus vagus geassocieerd met nadelige bijwerkingen, waaronder bradycardie en bronchoconstrictie. Deze effecten bleken het resultaat te zijn van discriminerende stimulatie van alle vezels in de vagale bundel (de nervus vagus bestaat voornamelijk uit A- en C-vezels), wat vermeden kon worden door de elektrische signalen specifiek af te stemmen om selectief alleen de A-vezels te stimuleren. . Dit is mogelijk vanwege het verschil in elektrische veldsterktes die nodig zijn om de verschillende vezeltypes te activeren.

De intensiteit, pulsduur en frequentie van gammaCore® (nVNS)-stimulatieparameters zijn geoptimaliseerd om signalen te induceren in de grote, gemyeliniseerde Aβ-vezels van de cervicale tak van de nervus vagus. Aangezien gammaCore® alleen de laagdrempelige afferente Aβ-vezels activeert, versus de hoogdrempelige efferente C-vezels die het hart innerveren, is er geen bekend risico op ongunstige cardiale of andere systemische parasympathische effecten.

electroCore heeft preklinische onderzoeken uitgevoerd om het potentiële risico van overstimulatie van de nervus vagus op het hart en de luchtwegen te beoordelen. Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd bij beagle-honden met overgevoelige luchtwegen (worst case voor reactiviteit van de luchtwegen) bij maximaal stimulatievermogen gedurende 2 minuten. Beoordeling van de hartslag en luchtwegweerstand voor, tijdens en na stimulatie gaf aan dat er geen significante nadelige veranderingen in verband met stimulatie waren. Deze resultaten komen overeen met de menselijke klinische ervaring met het gammaCore®-apparaat.

Wat betreft het theoretische werkingsmechanisme, afferente vezels van de nervus vagus komen de hersenen binnen en synapsen op de nucleus tractus solitarius (NTS) in de hersenstam, waardoor verbindingen worden gemaakt met vele structuren in de hersenen, waaronder de locus coeruleus (LC), de periaqueductale grijze (PAG) en de raphe nucleus (RN). Van deze structuren is bekend dat ze de afgifte van belangrijke remmende neurotransmitters regelen. Talrijke dier- en klinische studies in de afgelopen 25 jaar hebben de activiteit van deze structuren, met name de LC, betrokken bij het werkingsmechanisme van VNS om aanvallen te remmen.

Klinisch gebruik voor klinische zorg - Gezien het gebrek aan andere effectieve en/of redelijke opties voor een patiënt met CoViD-19-ademnood en de verwachte eisen aan ons gezondheidszorgsysteem, is gammaCore® (nVNS)-therapie, zo stellen de onderzoekers, een redelijk nadering. Om het doel te bereiken om de belasting van de gezondheidszorg te verminderen met het voordeel voor de patiënt dat de afhankelijkheid van beademingsapparatuur, de ontstekingsreactie en de mortaliteit afneemt, moet u het gebruik plannen in een vroeg stadium van de ziekte, d.w.z. voorafgaand aan ernstige ademnood en de behoefte aan mechanische beademing.

De vermoedelijke mechanismen van bronchodilatatie en modulatie van de cytokinestorm suggereren dat vroege interventie ideaal is om de longfunctie te verbeteren en ademhalingsdepressie te voorkomen.

1. Preventie. Vermindering van pro-inflammatoire immunokine-afgifte kan het beste worden bereikt met twee doses, bestaande uit een stimulatie van twee minuten, driemaal daags aan elke kant van de nek ('s ochtends, 's middags en een uur voor het slapen gaan). Dit zou een totaal zijn van 6 behandelingen (2 stimulaties x 3 keer per dag) van stimulatie als profylactische/preventieve maatregel. Deze dosering ligt ruim onder de bekende veiligheidsdrempel
2. Bovendien kunnen patiënten aanvullende behandelingen krijgen bij acute ademnood. Evenzo is één behandeling twee doses. Elke behandeling (een stimulatie van twee minuten aan elke kant van de nek) wordt op de nek uitgevoerd. Als de kortademigheid (SOB) 20 minuten na het begin van de eerste behandeling aanhoudt, dien dan een tweede behandeling toe. Maximaal aantal behandelingen per dag is 9. Dit is symptomatische controle en kan worden gebruikt om FEV1, ademarbeid of kortademigheid te verbeteren.