评估 CoViD-19 呼吸系统症状中迷走神经刺激的研究 (SAVIORII)

迷走神经刺激 (VNS) 具有减少气道不适的既定历史。 VNS 至少有两种作用机制可能会严重影响因 CoViD-19 导致呼吸窘迫的患者的呼吸功能。

首先，迷走神经刺激调节支气管收缩，急性刺激已证明呼吸功 (WOB) 以及因气道反应性导致严重呼吸窘迫的患者用力呼气量 (FEV1) 有显着改善。 这种效应似乎是通过对刺激迷走神经的传入反应而发生的。

其次，也许更重要的是，VNS 已被证明是病理性免疫反应的有效调节剂，特别是通过激活胆碱能抗炎途径 (CAP) 来抑制促炎细胞因子水平。 目前正在研究 VNS 以调节各种急性和进行性炎症条件下的促炎细胞因子模式和浓度，范围从感染性休克和哮喘到中风、类风湿性关节炎和炎症性肠病。 VNS 已在急性感染性休克动物模型中进行了研究，始终显示出挽救生命的潜力。 在一项这样的研究中，盲肠结扎和穿刺被用于在动物模型中诱导脓毒症状态。 VNS 减少了与生存密切相关的细胞因子的表达。 具体来说，在动物和人体模型中，这种神经调节疗法能够减少炎症介质的表达，包括 TNF-α、IL-6 和 IL-1β。 这些与在 ARDS 和其他炎症性疾病中升高的细胞因子完全相同。 在所有情况下，该疗法作为类固醇（具有强大的抗炎活性但没有类固醇的不良副作用）和针对促炎细胞因子的生物疗法（广义 - 例如托法替尼，或具体 -例如，阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗）。

病毒引起的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，包括由 SARS CoV-1 和 MERS 引起的那些，其特征是大量的全身促炎状态。 尽管需要促炎环境来控制感染率以及根除受感染和受损的细胞，但对这些病毒的大规模反应（主要是由于免疫系统先天臂的白细胞）是问题的一部分因为大量组织以旁观者和附带的方式继发于受感染的组织而受损和丢失。 一种减轻这种全身性炎症的简单、无药物的方法将对该综合征的进展显着有益，并可能改善患者的整体康复。

出于这些原因，研究人员提出，VNS 可以改善 CoViD-19 患者促炎性免疫状况的过度活跃，从而提供更好的治疗选择，尤其是对于老年患者和在共病情况下出现呼吸系统疾病的患者出现严重症状的情况。 这些人群需要机械通气、发展为 ARDS、经历严重细胞因子风暴的风险特别高，死亡率也更高。

非侵入性迷走神经刺激 (nVNS) - 从历史上看，VNS 是使用植入的信号发生器传送的，该发生器耦合到具有环绕迷走神经的电极的引线。 迷走神经位于颈动脉鞘内，因此植入手术复杂且存在固有风险，特别是对于危重患者。 最近，FDA 批准了一种非侵入性迷走神经刺激 (nVNS) 方法，用于急性治疗疼痛相关的发作性丛集性和偏头痛以及预防丛集性头痛和偏头痛。 该设备 gammaCore（electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ）是手持设备，无需手术或植入。 该设备由医疗保健提供者或患者应用于迷走神经上方颈部的皮肤，以无创方式定期提供 VNS 剂量。

关于支气管收缩，早期研究表明住院哮喘患者气道反应性的调节，改善气道通畅的各种措施。

非侵入性 VNS (nVNS) 是一种安全的刺激迷走神经的方法，副作用极小。 它不需要手术或侵入性手术，否则会限制其在危重病人中的应用。 刺激可自行实施或由医疗保健从业者实施。 在多种动物模型和人类中进行了大量关于植入式和 nVNS 的研究，这些研究表明炎症级联的调节可以提高生存率。

作为临床试验的一部分，gammaCore® (nVNS) 已在大约 2,000 名患者中进行了研究，具有出色的安全性。 它可通过商业保险公司和私人支付市场获得，并列在可供 VA 和国防部购买的联邦供应计划中，并且还带有 CE 标志以供在国外分销。 超过一万名患者已在美国和国外得到成功治疗。

CoViD-19 呼吸系统问题涉及病毒触发的严重（致命）细胞因子表达 - CoViD-19（冠状病毒病 2019）由 SARS CoV-2（严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2）引起，与 2003 年引起 SARS 的冠状病毒有关（SARS CoV-1）。 该病毒通过空气中的飞沫（例如飞沫）传播。 咳嗽或打喷嚏）或直接接触（例如通过含有病毒的表面），平均潜伏期为 4 至 7 天（范围为 2 天至 > 2 周）。 截至 2020 年 4 月 3 日，已有超过 100 万确诊病例，并且还在上升，迄今已有 55,000 人死亡。 这得出目前的死亡率为 5.3%，尽管确诊病例的基本情况可能被明显低估。 老年人和患有心脏病、糖尿病和哮喘等合并症的人死亡率似乎更高。

许多 CoViD-19 患者会出现中度至重度呼吸道症状，包括呼吸急促和氧饱和度受损。 百分之八十八 (88%) 的患者出现呼吸道症状。 越来越多的 CoViD-19 患者需要住院治疗，并且需要插管和/或依赖呼吸机。 鉴于这种传染病的迅速蔓延，人们担心国际医疗保健系统没有足够的呼吸机和/或 ICU 床位来满足未来几个月的预期需求。

受害最严重的人可能会出现肺炎和/或 ARDS。 越来越多的证据表明，这个患有严重 CoViD-19 的亚组可能患有细胞因子风暴综合征，这是 ARDS 的一个标志，包括促炎细胞因子（主要是 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 等）表达的急剧增加。 IL-6 的升高似乎是呼吸损害的一个特别差的结果指标。 据信，ARDS 的死亡率至少部分是患者免疫系统过度活跃的结果。 30 最近对中国武汉 150 例确诊的 CoViD-19 病例进行的一项回顾性多中心研究的死亡预测因素包括铁蛋白升高（非幸存者平均 1297•6 ng/ml vs 幸存者 614•0 ng/ml；p

可以阻止细胞因子风暴的疗法可能有助于提高生存率并减少对呼吸机使用和延长呼吸支持的需求。 事实上，其他公司正在开发治疗细胞因子风暴的药物方法，或从病毒中恢复过来的人的血浆输注。 目前还没有针对该病毒的治愈方法或疫苗，也没有抑制全身炎症的治疗方法。

鉴于 CE 标志和出色的安全性，包括使用 VNS 通过 CAP（胆碱能抗炎途径）阻止促炎介质过度产生的二十年历史，以及在治疗期间缺乏其他有效或合理的选择在这种大流行病中，研究人员建议部署 gammaCore® (nVNS) 设备以预防性使用那些被诊断为感染病毒的人，但要在细胞因子风暴开始引起和/或加剧严重呼吸窘迫综合征之前。 假设是在 CoViD-19 严重感染期间和之后使用 gammaCore® 进行非侵入性 VNS 管理可以防止炎症反应恶化和相关的急性损伤，从而降低呼吸机依赖性和病毒死亡率。 如果在疾病过程中足够早地使用，研究人员希望通过科学驱动的安全且具有成本效益的方法减少对呼吸机的依赖并提高生存率。 此外，通过在 ARDS 和细胞因子风暴的情况下额外使用 gammaCore® (nVNS)，研究人员可以有效地减弱促炎反应，降低死亡率并更早地将患者从机械通气中解放出来，这将有助于将呼吸机部署到其他有需要的患者在 CoViD-19 大流行期间。

electroCore 设计了一种名为 gammaCore® 的非侵入性迷走神经刺激 (nVNS) 设备。 gammaCore® (nVNS) 设备是一种手持式电池供电装置，可在颈部迷走神经附近产生专有的电波形。 每次治疗或剂量都相对较短（120 秒），用户可以控制刺激强度。

gammaCore® 目前已上市，可用于治疗丛集性和偏头痛，并在美国、欧洲和英国的临床试验和常规临床护理中获得了数千名接受治疗的患者的广泛安全性数据。

治疗范式已经开发出来并在临床试验中进行了测试，以支持 FDA 批准急性治疗与发作性丛集性和偏头痛相关的疼痛，以及预防丛集性和偏头痛。 这一经验表明，nVNS 每天最多可安全给药 24 次，每次两分钟。 因此，研究人员有关于如何有效刺激迷走神经的数据可以借鉴。 鉴于阻断 CAP 和急性支气管扩张的多种作用模式，使用类似的治疗范式进行试验来评估 ARDS 的 nVNS 治疗是合理的。 在机械通气之前，应在病程早期预防性和急性地使用该装置，并且一旦经过培训，医疗保健专业人员或患者就可以完全管理治疗。 如果等到机械通气开始，治疗就不太可能阻止细胞因子风暴，结果也不那么深刻。

关于非侵入性治疗的理论上的心脏和呼吸系统副作用，从历史上看，迷走神经的刺激与不良副作用有关，包括心动过缓和支气管收缩。 这些效果被证明是对迷走神经束（迷走神经主要由 A 和 C 纤维组成）中所有纤维的区别刺激的结果，这可以通过专门调整电信号以选择性地仅刺激 A 纤维来避免. 这是可能的，因为激活不同类型的纤维所需的电场强度不同。

gammaCore® (nVNS) 刺激参数的强度、脉冲持续时间和频率已经过优化，可在迷走神经颈支的大型有髓 Aβ 纤维中诱导信号。 由于 gammaCore® 仅激活低阈值传入 Aβ 纤维，而不激活支配心脏的高阈值传出 C 纤维，因此没有已知的心脏或其他全身性副交感神经不良影响的风险。

electroCore 已进行临床前研究，以评估迷走神经过度刺激心脏和气道的潜在风险。 在气道过敏（气道反应性最差情况）的比格犬中以最大刺激输出 2 分钟进行了几项研究。 在刺激之前、期间和之后检查心率和气道阻力表明，没有与刺激相关的显着不利变化。 这些结果与使用 gammaCore® 设备的人类临床经验一致。

关于作用的理论机制，来自迷走神经的传入纤维进入大脑并突触到脑干中的孤束核 (NTS)，与大脑中的许多结构建立联系，包括蓝斑 (LC)、导水管周围灰质(PAG) 和中缝核 (RN)。 已知这些结构可控制关键抑制性神经递质的释放。 过去 25 年的大量动物和临床研究表明，这些结构（尤其是 LC）的活动与 VNS 抑制癫痫发作的作用机制有关。

临床用于临床护理——鉴于 CoViD-19 呼吸窘迫患者缺乏其他有效和/或合理的选择以及对我们医疗保健系统的预期需求，研究人员建议，考虑 gammaCore® (nVNS) 疗法是一种合理的选择方法。 为了实现减轻医疗保健负担的目标，同时降低呼吸机依赖性、炎症反应和死亡率，患者应计划在病程早期使用它，即在严重呼吸窘迫和需要机械通气之前使用它。

支气管扩张和细胞因子风暴调节的推测机制表明，早期干预是改善肺功能和避免呼吸抑制的理想选择。

1. 预防。 减轻促炎性免疫因子释放的最佳方法是两次剂量，包括两分钟的刺激，每天三次（上午、下午和睡前一小时）在颈部的每一侧。 这将是总共 6 次刺激治疗（2 次刺激 x 每天 3 次）作为预防/预防措施。 该剂量远低于已知的安全剂量阈值
2. 此外，患者在经历急性呼吸窘迫时可能会接受额外的治疗。 同样，一次治疗是两次剂量。 每次治疗（在颈部两侧刺激两分钟）均在颈部进行。 如果第一次治疗开始后 20 分钟呼吸急促 (SOB) 持续存在，则进行第二次治疗。 每天最多治疗次数为 9 次。 这是对症控制，可用于改善 FEV1、呼吸功或呼吸困难。