Studie hodnotící stimulaci vagusového nervu u respiračních příznaků CoViD-19 (SAVIORII)

Stimulace vagusového nervu (VNS) má již zavedenou historii snižování potíží dýchacích cest. VNS má alespoň dva mechanismy účinku, které mohou hluboce ovlivnit respirační funkce u pacientů s respirační tísní v důsledku CoViD-19.

Za prvé, stimulace vagusového nervu moduluje bronchokonstrikci, akutní stimulace prokázala výrazné zlepšení práce dýchání (WOB) i nuceného výdechového objemu (FEV1) u pacientů s těžkou respirační tísní v důsledku reaktivity dýchacích cest. Zdá se, že k tomuto účinku dochází prostřednictvím aferentní reakce na stimulaci nervu vagus.

Za druhé, a co je možná důležitější, se ukázalo, že VNS je silným moderátorem patologických imunitních reakcí, specificky potlačuje hladiny prozánětlivých cytokinů prostřednictvím aktivace cholinergní protizánětlivé cesty (CAP). VNS se v současné době studuje s cílem modulovat vzorce a koncentrace prozánětlivých cytokinů u různých akutních a progresivních zánětlivých stavů, od septického šoku a astmatu až po mrtvici, revmatoidní artritidu a zánětlivé onemocnění střev. VNS byl studován na zvířecích modelech akutního septického šoku, což trvale prokazuje potenciál k záchraně života. V jedné takové studii byla ligace a punkce slepého střeva použita k vyvolání septického stavu na zvířecím modelu. VNS snižoval expresi cytokinů, která byla úzce spojena s přežitím. Konkrétně u zvířecích a lidských modelů má tato neuromodulační terapie schopnost snížit expresi zánětlivých mediátorů, včetně TNF-a, IL-6 a IL-lp. Jsou to přesně tytéž cytokiny, které jsou zvýšené u ARDS a jiných zánětlivých poruch. Ve všech případech se terapie ukázala jako velmi slibná jako potenciální alternativa ke steroidům (mají silnou protizánětlivou aktivitu, ale bez nežádoucích vedlejších účinků steroidů) a biologickým terapiím zaměřeným na prozánětlivé cytokiny (obecně - např. tofacitinib, nebo specificky - např. adalimumab, etanercept a infliximab).

Virový syndrom akutní respirační tísně (ARDS), včetně těch způsobených SARS CoV-1 a MERS, se vyznačuje masivním systémovým prozánětlivým stavem. Ačkoli je pro kontrolu rychlosti infekce a eradikace infikovaných a ohrožených buněk nutné prozánětlivé prostředí, masivní reakce na tyto viry, především kvůli leukocytům vrozené části imunitního systému, je součástí problému. protože značné množství tkání je poškozeno a ztraceno sekundárně k infikovaným tkáním náhodným a kolaterálním způsobem. Jednoduchý přístup bez použití léků ke zmírnění tohoto systémového zánětu by byl významným přínosem pro progresi syndromu a potenciálně by zlepšil celkovou rekonvalescenci pacientů.

Z těchto důvodů vědci navrhují, že VNS může zlepšit nadměrnou aktivitu prozánětlivého imunitního stavu u pacientů s CoViD-19, a tím poskytnout vynikající terapeutickou možnost, zejména pro starší pacienty a ty, kteří mají respirační onemocnění při souběžném onemocnění. stavy, které pociťují závažné příznaky. Tyto skupiny jsou vystaveny zvláště vysokému riziku, že budou vyžadovat mechanickou ventilaci, rozvine se u nich ARDS, prožijí silnou cytokinovou bouři a mají vyšší úmrtnost.

Neinvazivní stimulace nervu vagus (nVNS) – Historicky byla VNS dodávána pomocí implantovaných generátorů signálu spojených se svody s elektrodami, které se ovinou kolem nervu vagus. Vagus nerv se nachází v karotické pochvě, a proto je implantační operace komplikovaná s inherentními riziky, zejména u kriticky nemocných. Nedávno FDA schválil neinvazivní přístup ke stimulaci vagusového nervu (nVNS) pro akutní léčbu epizodických a migrenózních bolestí hlavy spojených s bolestí a pro prevenci skupinových bolestí hlavy a migrénových bolestí hlavy. Toto zařízení gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) je ruční a nevyžaduje žádný chirurgický zákrok ani implantáty. Zařízení je aplikováno poskytovateli zdravotní péče nebo pacienty na kůži na krku nad vagusovým nervem, aby neinvazivně dodávalo periodické dávky VNS.

Pokud jde o bronchokonstrikci, rané studie prokázaly modulaci reaktivity dýchacích cest u hospitalizovaných pacientů s astmatem, čímž se zlepšila různá měření průchodnosti dýchacích cest.

Neinvazivní VNS (nVNS) je bezpečná metoda stimulace bloudivého nervu s minimálními vedlejšími účinky. Nevyžaduje chirurgický zákrok ani invazivní zákrok, který by jinak omezoval jeho využitelnost u kriticky nemocných. Stimulace může být podávána buď sama, nebo může být podávána ošetřujícím lékařem. Existuje mnoho studií s implantovanými i nVNS na mnoha zvířecích modelech a lidech, které prokázaly modulaci zánětlivé kaskády se zlepšením přežití.

gammaCore® (nVNS) byl studován u přibližně 2 000 pacientů v rámci klinických studií s vynikajícím bezpečnostním profilem. Je k dispozici prostřednictvím komerčních pojistitelů a soukromého platebního trhu a je uveden ve federálním plánu dodávek, který je k dispozici pro nákup VA a ministerstvem obrany, a také nese značku CE pro distribuci do zahraničí. Ve Spojených státech i v zahraničí bylo úspěšně léčeno více než deset tisíc pacientů.

CoViD-19 Respirační problémy zahrnují virově spouštěnou vážnou (smrtelnou) expresi cytokinů – CoViD-19 (koronavirové onemocnění 2019) je způsoben SARS CoV-2 (těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2) a souvisí s koronavirem, který způsobil SARS v roce 2003 (SARS CoV-1). Virus se přenáší buď vzdušnými kapénkami (např. kašel nebo kýchání) nebo přímý kontakt (např. přes povrch obsahující virus), s průměrnou inkubační dobou mezi 4 a 7 dny (rozmezí 2 dny až > 2 týdny). Ke dni 3. dubna 2020 je více než milion potvrzených případů a roste, přičemž k dnešnímu dni zemřelo 55 000 jedinců. To dává současnou úmrtnost 5,3 %, i když základní případ potvrzených případů může být výrazně podhodnocen. Zdá se, že vyšší úmrtnost mají starší lidé a lidé s přidruženými onemocněními včetně srdečních chorob, cukrovky a astmatu.

Mnoho pacientů s CoViD-19 pociťuje středně těžké až těžké respirační příznaky, včetně dušnosti a zhoršené saturace kyslíkem. Osmdesát osm procent (88 %) pacientů má respirační příznaky. Významný a zvyšující se počet pacientů s CoViD-19 vyžaduje hospitalizaci a postupně se stává intubovaným a/nebo závislým na ventilátoru. Vzhledem k rychlému šíření této nákazy existuje obava, že mezinárodní zdravotnické systémy nemají takový počet ventilátorů a/nebo lůžek JIP, aby pokryly očekávanou poptávku v nadcházejících měsících.

Nejkritičtěji postižení mohou trpět zápalem plic a/nebo ARDS. Hromadné důkazy naznačují, že tato podskupina s těžkou CoViD-19 má pravděpodobně syndrom cytokinové bouře, což je charakteristický znak ARDS, který zahrnuje dramatické zvýšení exprese prozánětlivých cytokinů, mimo jiné zejména TNF-α, IL-6 a IL-1β. Zvýšení IL-6 se zdá být zvláště špatným výsledným indikátorem respiračního ohrožení. Předpokládá se, že úmrtnost na ARDS je alespoň částečně výsledkem nadměrné aktivity imunitního systému pacienta.30 Prediktory úmrtnosti z nedávné retrospektivní multicentrické studie 150 potvrzených případů CoViD-19 ve Wu-chanu v Číně zahrnovaly zvýšený feritin (průměr 1297•6 ng/ml u nepřeživších vs 614•0 ng/ml u přeživších; p

Terapie, které by mohly blokovat cytokinovou bouři, mohou pomoci zlepšit přežití a snížit potřebu použití ventilátoru a prodloužené podpory dýchání. Jiné společnosti ve skutečnosti vyvíjejí farmaceutické přístupy pro léčbu cytokinové bouře nebo plazmatické infuze od těch, kteří se zotavili z viru. V tuto chvíli neexistuje žádný lék nebo vakcína proti viru a neexistuje ani léčebný přístup, který by tlumil systémový zánět.

Vzhledem k označení CE a vynikajícímu bezpečnostnímu profilu, včetně dvacetileté historie používání VNS k blokování nadměrné produkce prozánětlivých mediátorů prostřednictvím CAP (cholinergní protizánětlivá cesta), a nedostatku jiných účinných nebo rozumných možností během V této pandemii vyšetřovatelé navrhují nasazení zařízení gammaCore® (nVNS) k profylaktickému použití u těch, kteří byli diagnostikováni jako infikovaní virem, ale dříve, než cytokinová bouře začne způsobovat a/nebo zhoršovat syndrom těžké respirační tísně. Hypotézou je, že podávání neinvazivních VNS pomocí gammaCore® během a po těžké infekci CoViD-19 může zabránit zhoršení zánětlivé reakce a souvisejícího akutního poranění, a tak snížit závislost na ventilátoru a mortalitu viru. Pokud se použijí dostatečně včas v průběhu onemocnění, vědci doufají, že sníží závislost na ventilátoru a zlepší přežití vědecky podloženým bezpečným a nákladově efektivním přístupem. Navíc díky dalšímu akutnímu využití gammaCore® (nVNS) v případech ARDS a cytokinové bouře mohou vyšetřovatelé účinně ztlumit prozánětlivou reakci, snížit úmrtnost a osvobodit pacienty od mechanické ventilace dříve, což pomůže při nasazení ventilátoru dalším pacientům, kteří to potřebují. během pandemie CoViD-19.

Společnost electroCore navrhla zařízení pro neinvazivní stimulaci vagusového nervu (nVNS) s názvem gammaCore®. Zařízení gammaCore® (nVNS) je ruční jednotka napájená baterií, která vytváří vlastní elektrický tvar vlny v blízkosti bloudivého nervu na krku. Každé ošetření nebo dávka je relativně krátká (120 sekund) a uživatel si udržuje kontrolu nad intenzitou stimulace.

gammaCore® je v současné době komerčně dostupný pro léčbu klastrových a migrenózních bolestí hlavy a poskytuje rozsáhlé údaje o bezpečnosti u tisíců pacientů léčených v USA, Evropě a Velké Británii v klinických studiích i v běžné klinické péči.

Léčebná paradigmata byla vyvinuta a testována v klinických studiích na podporu clearance FDA pro akutní léčbu bolesti spojené s epizodickými klastrovými a migrenózními bolestmi hlavy a pro prevenci klastrových a migrenózních bolestí hlavy. Tato zkušenost ukazuje, že nVNS lze bezpečně podávat až ve 24 dvouminutových dávkách denně. Vyšetřovatelé tak mají k dispozici údaje o tom, jak účinně stimulovat bloudivý nerv. Vzhledem k četným způsobům účinku s blokováním CAP a akutní bronchodilatací je použití podobného léčebného paradigmatu pro studii k vyhodnocení léčby ARDS nVNS rozumné. Zařízení by mělo být používáno profylakticky i akutně v časném průběhu onemocnění před mechanickou ventilací a po zaškolení může léčbu plně řídit zdravotnický pracovník nebo pacient. Pokud se počká na zahájení mechanické ventilace, je méně pravděpodobné, že terapie bude schopna zablokovat cytokinovou bouři a výsledky budou méně závažné.

S ohledem na teoretické kardiální a respirační vedlejší účinky neinvazivní léčby je historicky stimulace nervus vagus spojena s nepříznivými vedlejšími účinky, včetně bradykardie a bronchokonstrikce. Ukázalo se, že tyto účinky jsou výsledkem diskriminační stimulace všech vláken ve vagovém svazku (vagový nerv se skládá primárně z vláken A a C), které lze předejít specifickým vyladěním elektrických signálů tak, aby selektivně stimulovaly pouze vlákna A. . To je možné z důvodu rozdílu v intenzitě elektrického pole nutného k aktivaci různých typů vláken.

Intenzita, trvání pulzu a frekvence stimulačních parametrů gammaCore® (nVNS) byly optimalizovány tak, aby indukovaly signály ve velkých myelinizovaných vláknech Aβ cervikální větve nervu vagus. Vzhledem k tomu, že gammaCore® aktivuje pouze nízkoprahová aferentní Aβ vlákna, oproti vysokoprahovým eferentním C-vláknům, která inervují srdce, není známo žádné riziko nežádoucích srdečních nebo jiných systémových parasympatických účinků.

Společnost electroCore provedla předklinické studie k posouzení potenciálního rizika nadměrné stimulace nervu vagus na srdci a dýchacích cestách. Bylo provedeno několik studií na psech bígle s hypersenzibilizovanými dýchacími cestami (nejhorší případ pro reaktivitu dýchacích cest) při maximálním stimulačním výkonu po dobu 2 minut. Zhodnocení srdeční frekvence a odporu dýchacích cest před, během a po stimulaci ukázalo, že nebyly žádné významné nepříznivé změny spojené se stimulací. Tyto výsledky jsou v souladu s klinickými zkušenostmi člověka s přístrojem gammaCore®.

Pokud jde o teoretický mechanismus účinku, aferentní vlákna z nervu vagus vstupují do mozku a synapsí na nucleus tractus solitarius (NTS) v mozkovém kmeni, čímž vytvářejí spojení s mnoha strukturami v mozku, včetně locus coeruleus (LC), periaqueduktální šedé. (PAG) a raphe nucleus (RN). O těchto strukturách je známo, že řídí uvolňování klíčových inhibičních neurotransmiterů. Četné studie na zvířatech a klinické studie za posledních 25 let prokázaly implikaci aktivity těchto struktur, zejména LC, v mechanismu účinku VNS k inhibici záchvatů.

Klinické využití pro klinickou péči – Vzhledem k nedostatku jiných účinných a/nebo rozumných možností pro pacienta s respirační tísní CoViD-19 a očekávaným požadavkům na náš zdravotnický systém je zvažování terapie gammaCore® (nVNS), jak výzkumníci navrhují, rozumným přístup. Chcete-li dosáhnout cíle snížení zátěže zdravotní péče s přínosem pro pacienta ve snížení závislosti na ventilátoru, zánětlivé odpovědi a mortality, plánujte jeho použití v časném průběhu onemocnění, tj. před závažnými respiračními potížemi a potřebou mechanické ventilace.

Předpokládané mechanismy bronchodilatace a modulace cytokinové bouře by naznačovaly, že včasná intervence je ideální pro zlepšení plicních funkcí a zabránění respirační depresi.

1. Prevence. Zmírnění uvolňování prozánětlivých imunokinů by bylo nejlépe dosaženo dvěma dávkami, sestávajícími z dvouminutové stimulace, na každou stranu krku třikrát denně (dopoledne, odpoledne a hodinu před spaním). To by bylo celkem 6 ošetření (2 stimulace x 3x denně) stimulace jako profylaktické/preventivní opatření. Tato dávka je hluboko pod známým prahem bezpečného dávkování
2. Kromě toho mohou pacienti dostávat další léčbu, pokud pociťují akutní respirační potíže. Podobně jedno ošetření jsou dvě dávky. Každé ošetření (dvouminutová stimulace na každé straně krku) se provádí na krku. Pokud dušnost (SOB) přetrvává 20 minut po zahájení první léčby, aplikujte druhou léčbu. Maximální počet ošetření za den je 9. Jedná se o symptomatickou kontrolu a lze ji použít ke zlepšení FEV1, práce s dýcháním nebo dušnosti.