Undersøgelse, der vurderer Vagus nervestimulation i CoViD-19 respiratoriske symptomer (SAVIORII)

Vagus nervestimulation (VNS) har en etableret historie med at reducere luftvejsbesvær. VNS har mindst to virkningsmekanismer, der kan påvirke respirationsfunktionen dybt hos patienter med åndedrætsbesvær på grund af CoViD-19.

For det første modulerer vagusnervestimulering bronkokonstriktion, akut stimulering har vist en markant forbedring i Work of Breathing (WOB) såvel som Forced Expiratory Volume (FEV1) hos patienter med alvorlig åndedrætsbesvær på grund af luftvejsreaktivitet. Denne effekt ser ud til at opstå via en afferent reaktion på stimulering af vagusnerven.

For det andet, og måske endnu vigtigere, har VNS vist sig at være en potent moderator af patologiske immunreaktioner, der specifikt undertrykker pro-inflammatoriske cytokinniveauer via aktivering af den cholinergiske antiinflammatoriske vej (CAP). VNS bliver i øjeblikket undersøgt for at modulere pro-inflammatoriske cytokinmønstre og koncentrationer i en række akutte og progressive inflammatoriske tilstande, lige fra septisk shock og astma til slagtilfælde, reumatoid arthritis og inflammatorisk tarmsygdom. VNS er blevet undersøgt i dyremodeller af akut septisk shock, hvilket konsekvent viser livreddende potentiale. I en sådan undersøgelse blev cecal ligering og punktering brugt til at inducere en septisk tilstand i en dyremodel. VNS reducerede ekspressionen af ​​cytokiner, som var tæt forbundet med overlevelse. Specifikt i dyre- og menneskemodeller har denne neuromodulatoriske terapi kapacitet til at reducere ekspressionen af ​​inflammatoriske mediatorer, herunder TNF-α, IL-6 og IL-1β. Det er præcis de samme cytokiner, som er forhøjet ved ARDS og andre inflammatoriske lidelser. I alle tilfælde har terapien vist sig betydeligt lovende som et potentielt alternativ til steroider (som har potent anti-inflammatorisk aktivitet, men uden de negative bivirkninger af steroider) og biologiske terapier rettet mod pro-inflammatoriske cytokiner (bredt - f.eks. tofacitinib, eller specifikt - adalimumab, etanercept og infliximab).

Viral-induceret akut respiratorisk distress syndrome (ARDS), inklusive dem forårsaget af SARS CoV-1 og MERS er karakteriseret ved en massiv systemisk pro-inflammatorisk tilstand. Selvom der kræves et pro-inflammatorisk miljø for at kontrollere infektionshastigheden samt udryddelse af inficerede og kompromitterede celler, er den massive respons på disse vira, primært på grund af leukocytter i immunsystemets medfødte arm, en del af problemet da et betydeligt antal væv er beskadiget og tabt sekundært i forhold til det inficerede væv på en side-stander og collateral måde. En enkel, medicinfri tilgang til at dæmpe denne systemiske betændelse ville være til væsentlig fordel for syndromets progression og potentielt forbedre patienternes generelle helbredelse.

Af disse grunde foreslår efterforskerne, at VNS kan lindre overaktiviteten af ​​den pro-inflammatoriske immuntilstand hos CoViD-19-patienter, og dermed give en overlegen terapeutisk mulighed, især for ældre patienter og dem, der har luftvejssygdomme i forbindelse med co-morbid tilstande, der oplever alvorlige symptomer. Disse grupper er i særlig høj risiko for at kræve mekanisk ventilation, udvikle ARDS, opleve alvorlig cytokinstorm og har en højere dødelighed.

Ikke-invasiv vagusnervestimulering (nVNS) - Historisk set blev VNS leveret ved hjælp af implanterede signalgeneratorer koblet til ledninger med elektroder, der vikles rundt om vagusnerven. Vagusnerven er placeret inde i carotisskeden, og derfor er implantationsoperationen kompliceret med iboende risici, især hos kritisk syge. For nylig blev en ikke-invasiv tilgang til vagusnervestimulering (nVNS) godkendt af FDA til akut behandling af smerteassocieret episodisk klynge- og migrænehovedpine og forebyggelse af klyngehovedpine og migrænehovedpine. Denne enhed, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) er håndholdt og kræver ingen kirurgi eller implantater. Enheden påføres af sundhedsudbydere eller patienter på huden ved halsen over vagusnerven for at levere periodiske doser af VNS non-invasivt.

Med hensyn til bronkokonstriktion viste tidlige undersøgelser modulering af luftvejsreaktivitet hos indlagte astmatiske patienter, hvilket forbedrede forskellige mål for åbenhed i luftvejene.

Non-invasiv VNS (nVNS) er en sikker metode til at stimulere vagusnerven med minimale bivirkninger. Det kræver ikke kirurgi eller en invasiv procedure, der ellers ville begrænse dens anvendelighed hos kritisk syge. Stimuleringen kan enten være selvadministreret eller administreret af en læge. Der er talrige undersøgelser med både implanteret og nVNS i flere dyremodeller og mennesker, der har vist en modulering af den inflammatoriske kaskade med en forbedring i overlevelse.

gammaCore® (nVNS) er blevet undersøgt hos ca. 2.000 patienter som en del af kliniske forsøg med en fremragende sikkerhedsprofil. Det er tilgængeligt gennem kommercielle forsikringsselskaber og det private lønmarked og er opført på den føderale forsyningsplan, der kan købes af VA og forsvarsministeriet og bærer også et CE-mærke til distribution i udlandet. Mere end ti tusinde patienter er blevet behandlet med succes i USA og i udlandet.

CoViD-19 luftvejsproblemer involverer viralt udløst alvorlig (dødelig) cytokinekspression - CoViD-19 (coronavirus sygdom 2019) er forårsaget af SARS CoV-2 (svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2) og er relateret til coronavirus, der forårsagede SARS i 2003 (SARS CoV-1). Virussen overføres enten gennem luftbårne dråber (f. hoste eller nysen) eller direkte kontakt (f.eks. gennem en overflade, der indeholder virussen), med en gennemsnitlig inkubationstid på mellem 4 og 7 dage (fra 2 dage til > 2 uger). Fra den 3. april 2020 er der over en million bekræftede tilfælde og stigende med 55.000 personer, der er døde til dato. Dette giver en nuværende dødelighed på 5,3 %, selvom basistilfældet for bekræftede tilfælde kan være markant undervurderet. Ældre og personer med komorbide tilstande, herunder hjertesygdomme, diabetes og astma, ser ud til at have en højere dødelighed.

Mange CoViD-19-patienter oplever moderate til svære luftvejssymptomer, herunder åndenød og nedsat iltmætning. Otteogfirs procent (88%) af patienterne har luftvejssymptomer. Et betydeligt og stigende antal CoViD-19 patienter kræver hospitalsindlæggelse og udvikler sig til at blive intuberet og/eller respiratorafhængige. I betragtning af den hurtige spredning af denne smitte, er der bekymring for, at de internationale sundhedssystemer ikke har det antal ventilatorer og/eller ICU senge til at imødekomme den forventede efterspørgsel i de kommende måneder.

De mest kritisk ramte kan opleve lungebetændelse og/eller ARDS. Akkumulerende beviser tyder på, at denne undergruppe med svær CoViD-19 sandsynligvis har et cytokinstormsyndrom, et kendetegn for ARDS, der inkluderer dramatisk stigning i ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, hovedsageligt TNF-α, IL-6 og IL-1β blandt andre. Forhøjelser i IL-6 synes at være en særlig dårlig resultatindikator for respiratorisk kompromittering. Det antages, at dødeligheden af ​​ARDS i det mindste delvist er resultatet af en overaktivitet af patientens immunsystem.30 Forudsigelser af dødsfald fra et nyligt retrospektivt multicenter-studie af 150 bekræftede CoViD-19-tilfælde i Wuhan, Kina, inkluderede forhøjet ferritin (gennemsnitlig 1297•6 ng/ml hos ikke-overlevende mod 614•0 ng/ml hos overlevende; p

Terapi, der kan blokere cytokinstormen, kan hjælpe med at forbedre overlevelse og mindske behovet for respiratorbrug og langvarig respiratorisk støtte. Andre virksomheder udvikler faktisk farmaceutiske tilgange til behandling af cytokinstorm eller plasmainfusioner fra dem, der er blevet raske efter virussen. På dette tidspunkt er der ingen kur eller vaccine mod virussen, og der er heller ikke en behandlingsmetode til at dæmpe den systemiske inflammation.

I betragtning af CE-mærket og fremragende sikkerhedsprofil, herunder den tyve år lange historie med brug af VNS til at blokere overproduktionen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer via CAP (cholinergic anti-inflammatory pathway), og manglen på andre effektive eller rimelige muligheder under denne pandemi foreslår efterforskerne at implementere gammaCore® (nVNS)-enheder til profylaktisk brug til dem, der er blevet diagnosticeret som inficeret med virussen, men før cytokinstormen begynder at forårsage og/eller forværre det alvorlige respiratoriske distress-syndrom. Hypotesen er, at administration af non-invasiv VNS ved hjælp af gammaCore® under og efter alvorlig infektion med CoViD-19 kan forhindre det forværrede inflammatoriske respons og akutte skader forbundet, og dermed reducere ventilatorafhængighed og dødelighed af virussen. Hvis det bruges tidligt nok i sygdomsforløbet, håber efterforskerne at reducere ventilatorafhængighed og forbedre overlevelse med en videnskabeligt drevet sikker og omkostningseffektiv tilgang. Ydermere kan efterforskerne gennem yderligere akut brug af gammaCore® (nVNS) i tilfælde af ARDS og cytokinstorm effektivt sløve den pro-inflammatoriske respons, reducere dødeligheden og befri patienter fra mekanisk ventilation tidligere, hvilket vil hjælpe med at udrulle respiratoren til andre patienter i nød. under CoViD-19-pandemien.

electroCore har designet en ikke-invasiv vagus nerve stimulation (nVNS) enhed kaldet gammaCore®. gammaCore® (nVNS)-enheden er en håndholdt, batteridrevet enhed, der producerer en proprietær elektrisk bølgeform i nærheden af ​​vagusnerven i nakken. Hver behandling eller dosis er relativt kort (120 sekunder), og brugeren bevarer kontrollen over stimuleringsintensiteten.

gammaCore® er i øjeblikket kommercielt tilgængelig til behandling af klynge- og migrænehovedpine og brede sikkerhedsdata med tusindvis af patienter behandlet i USA, Europa og Storbritannien i både kliniske forsøg og rutinemæssig klinisk behandling.

Behandlingsparadigmer er blevet udviklet og testet i kliniske forsøg for at understøtte FDA-godkendelse til akut behandling af smerter forbundet med episodisk klynge- og migrænehovedpine og forebyggelse af klynge- og migrænehovedpine. Denne erfaring viser, at nVNS kan administreres sikkert i op til 24 to-minutters doser om dagen. Efterforskerne har således data at trække på for, hvordan man effektivt kan stimulere vagusnerven. I betragtning af de mange virkemåder med blokering af CAP og akut bronkodilatation er det rimeligt at bruge et lignende behandlingsparadigme til et forsøg til at evaluere nVNS-behandling af ARDS. Enheden bør bruges både profylaktisk og akut tidligt i sygdomsforløbet forud for mekanisk ventilation, og når den først er trænet, kan behandlingen styres fuldt ud af enten en sundhedsperson eller patienten. Hvis man venter, indtil mekanisk ventilation er startet, er det mindre sandsynligt, at en terapi vil være i stand til at blokere cytokinstormen, og udfaldene vil være mindre dybtgående.

Med hensyn til de teoretiske hjerte- og respiratoriske bivirkninger af ikke-invasiv behandling, er stimulering af vagusnerven historisk forbundet med uønskede bivirkninger, herunder bradykardi og bronkokonstriktion. Disse effekter viste sig at være resultatet af diskriminant stimulering af alle fibre i vagusbundtet (vagusnerven består primært af A- og C-fibre), som kunne undgås ved specifikt at indstille de elektriske signaler til selektivt kun at stimulere A-fibrene. . Dette er muligt på grund af forskellen i elektriske feltstyrker, der er nødvendige for at aktivere de forskellige fibertyper.

Intensiteten, pulsvarigheden og frekvensen af ​​gammaCore® (nVNS) stimulationsparametre er blevet optimeret til at inducere signaler i de store myeliniserede Aβ-fibre i den cervikale gren af ​​vagusnerven. Da gammaCore® kun aktiverer de afferente Aβ-fibre med lav tærskel, versus de efferente C-fibre med høj tærskel, der innerverer hjertet, er der ingen kendt risiko for uønskede hjerte- eller andre systemiske parasympatiske effekter.

electroCore har udført prækliniske undersøgelser for at vurdere den potentielle risiko for overstimulering af vagusnerven på hjertet og luftvejene. Adskillige undersøgelser blev udført med beaglehunde med hypersensibiliserede luftveje (worst case for luftvejsreaktivitet) ved maksimal stimuleringseffekt i 2 minutter. Gennemgang af hjertefrekvens og luftvejsmodstand før, under og efter stimulering viste, at der ikke var nogen signifikante negative ændringer forbundet med stimulering. Disse resultater stemmer overens med den menneskelige kliniske erfaring med gammaCore®-enheden.

Med hensyn til den teoretiserede virkningsmekanisme, kommer afferente fibre fra vagusnerven ind i hjernen og synapser til nucleus tractus solitarius (NTS) i hjernestammen, hvilket danner forbindelser med mange strukturer i hjernen, herunder locus coeruleus (LC), den periaqueductal grå (PAG) og raphe nucleus (RN). Disse strukturer er kendt for at kontrollere frigivelsen af ​​vigtige hæmmende neurotransmittere. Talrige dyre- og kliniske undersøgelser over de sidste 25 år har impliceret aktiviteten af ​​disse strukturer, især LC, i virkningsmekanismen af ​​VNS til at hæmme anfald.

Klinisk brug til klinisk pleje - I betragtning af manglen på andre effektive og/eller rimelige muligheder for en patient med CoViD-19 åndedrætsbesvær og de forventede krav til vores sundhedssystem, er gammaCore® (nVNS) behandling, efterforskerne foreslår, en rimelig nærme sig. For at nå målet om at reducere sundhedsbyrden med patientens fordele ved at reducere ventilatorafhængighed, inflammatorisk respons og dødelighed, planlægge at bruge det tidligt i sygdomsforløbet, dvs. før alvorlige åndedrætsbesvær og behovet for mekanisk ventilation.

De formodede mekanismer for bronkodilatation og modulering af cytokinstormen antyder, at tidlig intervention er ideel til at forbedre lungefunktionen og undgå respirationsdepression.

1. Forebyggelse. Reduktion af pro-inflammatorisk immunokinfrigivelse ville bedst opnås med to doser, bestående af en to-minutters stimulering, på hver side af halsen tre gange om dagen (morgen, eftermiddag og en time før sengetid). Dette ville være i alt 6 behandlinger (2 stimuleringer x 3 gange om dagen) med stimulering som en profylaktisk/forebyggende foranstaltning. Denne dosis er et godt stykke under den kendte sikkerhedsdosistærskel
2. Derudover kan patienter modtage yderligere behandlinger, når de oplever akut åndedrætsbesvær. På samme måde er en behandling to doser. Hver behandling (en to-minutters stimulering på hver side af halsen) udføres på halsen. Hvis åndenød (SOB) varer ved 20 minutter efter start af første behandling, indgiv en anden behandling. Det maksimale antal behandlinger pr. dag er 9. Dette er symptomatisk kontrol og kan bruges til at forbedre FEV1, Work of Breathing eller dyspnø.