CoViD-19 호흡기 증상에서 미주 신경 자극 평가 연구 (SAVIORII)

미주 신경 자극(VNS)은 기도 장애를 감소시키는 확립된 역사를 가지고 있습니다. VNS는 CoViD-19로 인한 호흡 곤란 환자의 호흡 기능에 심각한 영향을 미칠 수 있는 최소 두 가지 작용 메커니즘을 가지고 있습니다.

첫째, 미주 신경 자극은 기관지 수축을 조절하며, 급성 자극은 기도 반응성으로 인해 심각한 호흡 곤란을 겪는 환자의 강제 호기량(FEV1)뿐만 아니라 호흡 일(WOB)의 현저한 개선을 입증했습니다. 이 효과는 미주 신경의 자극에 대한 구심성 반응을 통해 발생하는 것으로 보입니다.

둘째, 아마도 더 중요한 것은 VNS가 특히 콜린성 항염증 경로(CAP)의 활성화를 통해 전염증성 사이토카인 수준을 억제하는 병리학적 면역 반응의 강력한 조절인자인 것으로 나타났습니다. VNS는 현재 패혈성 쇼크 및 천식에서 뇌졸중, 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환에 이르는 다양한 급성 및 진행성 염증 상태에서 전염증성 사이토카인 패턴 및 농도를 조절하기 위해 연구되고 있습니다. VNS는 급성 패혈성 쇼크의 동물 모델에서 연구되어 지속적으로 생명을 구할 수 있는 잠재력을 보여줍니다. 그러한 한 연구에서 맹장 결찰 및 천자는 동물 모델에서 패혈증 상태를 유도하는 데 사용되었습니다. VNS는 생존과 밀접한 관련이 있는 사이토카인의 발현을 감소시켰다. 특히, 동물 및 인간 모델에서 이 신경 조절 요법은 TNF-α, IL-6 및 IL-1β를 포함한 염증 매개체의 발현을 감소시키는 능력을 가지고 있습니다. 이들은 ARDS 및 기타 염증성 질환에서 증가하는 것과 정확히 동일한 사이토카인입니다. 모든 경우에, 이 요법은 스테로이드(강력한 항염증 활성을 갖지만 스테로이드의 부작용이 없음) 및 전염증성 사이토카인을 표적으로 하는 생물학적 요법(광범위하게 - 예를 들어, 토파시티닙, 또는 구체적으로 - 예를 들어, 아달리무맙, 에타너셉트 및 인플릭시맙).

SARS CoV-1 및 MERS에 의해 유발된 것을 포함하여 바이러스 유발 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)은 대규모 전신 전염증 상태를 특징으로 합니다. 전염성 환경은 감염률과 감염 및 손상된 세포의 박멸을 제어하는 ​​데 필요하지만 주로 면역 체계의 선천적 팔의 백혈구로 인해 이러한 바이러스에 대한 대규모 반응이 문제의 일부입니다. 상당수의 조직이 방관자 및 부수적인 방식으로 감염된 조직에 이차적으로 손상되고 손실되기 때문입니다. 이 전신 염증을 약화시키기 위한 간단하고 약물이 없는 접근법은 증후군의 진행에 상당한 이점이 될 것이며 잠재적으로 환자의 전반적인 회복을 향상시킬 것입니다.

이러한 이유로 조사관은 VNS가 CoViD-19 환자의 전 염증성 면역 상태의 과잉 활동을 개선할 수 있으므로 특히 고령 환자와 동반 이환 환경에서 호흡기 질환을 나타내는 환자에게 우수한 치료 옵션을 부여할 수 있다고 제안합니다. 심각한 증상을 경험하는 조건. 이 그룹은 기계적 환기가 필요할 위험이 특히 높고 ARDS가 발생하며 심각한 사이토카인 폭풍을 경험하고 사망률이 더 높습니다.

비침습적 미주 신경 자극(nVNS) - 역사적으로 VNS는 미주 신경을 감싸는 전극이 있는 리드에 연결된 이식된 신호 발생기를 사용하여 전달되었습니다. 미주 신경은 경동맥초 내에 위치하므로 이식 수술은 특히 중환자에서 내재된 위험으로 복잡합니다. 보다 최근에는 미주 신경 자극(nVNS)에 대한 비침습적 접근 방식이 일시적인 군발성 두통 및 편두통과 관련된 통증의 급성 치료와 군발성 두통 및 편두통의 예방을 위해 FDA의 허가를 받았습니다. 이 장치인 gammaCore(electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ)는 휴대형이며 수술이나 임플란트가 필요하지 않습니다. 이 장치는 의료 서비스 제공자 또는 환자가 미주 신경을 통해 목 피부에 적용하여 주기적으로 VNS를 비침습적으로 전달합니다.

기관지 수축과 관련하여 초기 연구에서는 입원한 천식 환자의 기도 반응성의 조절을 입증하여 다양한 기도 개통 측정을 개선했습니다.

비침습적 VNS(nVNS)는 최소한의 부작용으로 미주 신경을 자극하는 안전한 방법입니다. 중환자에게 유용성을 제한하는 수술이나 침습적 절차가 필요하지 않습니다. 자극은 자가 투여하거나 보건의료인이 투여할 수 있습니다. 생존율 향상과 함께 염증성 캐스케이드의 조절을 입증한 여러 동물 모델과 인간에서 이식 및 nVNS 모두에 대한 수많은 연구가 있습니다.

gammaCore®(nVNS)는 우수한 안전성 프로필을 가진 임상 시험의 일환으로 약 2,000명의 환자를 대상으로 연구되었습니다. 상업 보험사 및 민간 지불 시장을 통해 사용할 수 있으며 VA 및 국방부에서 구매할 수 있는 연방 공급 일정에 나열되어 있으며 해외 배포를 위한 CE 마크도 있습니다. 미국과 해외에서 만 명이 넘는 환자들이 성공적으로 치료를 받았습니다.

CoViD-19 호흡기 문제는 바이러스로 유발된 심각한(치명적인) 사이토카인 발현과 관련이 있습니다 - CoViD-19(코로나바이러스 질병 2019)는 SARS CoV-2(중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2)에 의해 발생하며 2003년 SARS를 유발한 코로나바이러스와 관련이 있습니다 (SARS CoV-1). 바이러스는 공기 중의 물방울(예: 기침 또는 재채기) 또는 직접 접촉(예: 바이러스가 포함된 표면을 통해), 평균 잠복기는 4~7일(2일~2주 범위)입니다. 2020년 4월 3일 기준으로 100만 건이 넘는 확진 사례가 있으며 현재까지 55,000명이 사망했습니다. 이것은 확인된 사례의 기본 사례가 현저하게 과소 평가될 수 있지만 현재 5.3%의 사망률을 제공합니다. 노인과 심장병, 당뇨병, 천식을 포함한 동반 질환이 있는 사람들은 사망률이 더 높은 것으로 보입니다.

많은 CoViD-19 환자는 호흡 곤란 및 산소 포화도 저하를 포함하여 중등도에서 중증의 호흡기 증상을 경험합니다. 환자의 88%가 호흡기 증상을 보입니다. 상당한 수의 CoViD-19 환자가 입원을 필요로 하고 삽관 및/또는 인공호흡기에 의존하는 상태로 진행됩니다. 이 전염병의 급속한 확산을 감안할 때 국제 의료 시스템에는 향후 몇 개월 동안 예상되는 수요를 충족할 수 있는 인공호흡기 및/또는 ICU 병상이 없다는 우려가 존재합니다.

가장 심각한 고통을 겪는 사람들은 폐렴 및/또는 ARDS를 경험할 수 있습니다. 축적된 증거에 따르면 중증 CoViD-19가 있는 이 하위 그룹은 주로 TNF-α, IL-6 및 IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인의 발현이 급격히 증가하는 ARDS의 특징인 사이토카인 폭풍 증후군을 가질 가능성이 있습니다. IL-6의 상승은 호흡 손상의 특히 불량한 결과 지표인 것 같습니다. ARDS의 사망률은 적어도 부분적으로는 환자의 면역 체계의 과잉 활동의 결과라고 믿어집니다.30 최근 중국 우한에서 확인된 150건의 CoViD-19 사례에 대한 후향적 다기관 연구의 치사율 예측 인자에는 증가된 페리틴(비생존자의 평균 1297•6 ng/ml 대 생존자의 평균 614•0 ng/ml; p

사이토카인 폭풍을 차단할 수 있는 치료법은 생존을 개선하고 인공호흡기 사용 및 장기간의 호흡 지원의 필요성을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 실제로 다른 회사들은 사이토카인 폭풍의 치료를 위한 약학적 접근법 또는 바이러스에서 회복된 사람들의 혈장 주입을 개발하고 있습니다. 현재로서는 바이러스에 대한 치료제나 백신이 없으며 전신 염증을 약화시키는 치료법도 없습니다.

20년 동안 VNS를 사용하여 CAP(콜린성 항염증 경로)를 통해 전 염증성 매개체의 과잉 생산을 차단하고 다른 효과적이거나 합리적인 옵션의 부족을 포함하여 CE 마크 및 우수한 안전성 프로파일을 감안할 때 이 대유행에서 조사관은 바이러스에 감염된 것으로 진단되었지만 사이토카인 폭풍이 심각한 호흡 곤란 증후군을 유발 및/또는 악화시키기 전에 예방적 사용을 위해 gammaCore®(nVNS) 장치를 배치할 것을 제안합니다. 가설은 CoViD-19의 중증 감염 중 및 이후에 gammaCore®를 사용하는 비침습적 VNS를 투여하면 악화되는 염증 반응 및 관련 급성 손상을 예방하여 인공호흡기 의존성과 바이러스 사망률을 감소시킬 수 있다는 것입니다. 질병의 진행 과정에서 충분히 일찍 사용된다면 연구자들은 인공호흡기 의존도를 줄이고 과학적으로 추진되는 안전하고 비용 효율적인 접근 방식으로 생존율을 향상시키기를 희망합니다. 또한, ARDS 및 사이토카인 폭풍의 경우 gammaCore®(nVNS)의 추가적인 급성 유용성을 통해 조사관은 전 염증 반응을 효과적으로 둔화시키고 사망률을 줄이며 기계 환기에서 환자를 조기에 해방시켜 필요한 다른 환자에게 인공 호흡기를 배치하는 데 도움을 줄 수 있습니다. CoViD-19 대유행 동안.

electroCore는 gammaCore®라는 비침습적 미주 신경 자극(nVNS) 장치를 설계했습니다. gammaCore®(nVNS) 장치는 목의 미주 신경 부근에서 독점적인 전기 파형을 생성하는 휴대용 배터리 구동 장치입니다. 각 치료 또는 투여량은 상대적으로 짧고(120초) 사용자는 자극 강도를 계속 제어할 수 있습니다.

gammaCore®는 현재 군발성 두통과 편두통의 치료에 상업적으로 이용 가능하며 임상 시험과 일상적인 임상 치료 모두에서 미국 유럽과 영국에서 치료받은 수천 명의 환자에 대한 광범위한 안전성 데이터가 있습니다.

일시적인 군발성 두통과 편두통과 관련된 통증의 급성 치료와 군발성 두통과 편두통의 예방에 대한 FDA 승인을 지원하기 위해 치료 패러다임이 개발되고 임상 시험에서 테스트되었습니다. 이 경험은 nVNS가 하루에 최대 24회 2분 용량으로 안전하게 투여될 수 있음을 보여줍니다. 따라서 연구자들은 미주 신경을 효과적으로 자극하는 방법에 관한 데이터를 가지고 있습니다. CAP 차단 및 급성 기관지확장과 함께 다양한 작용 방식을 감안할 때 ARDS의 nVNS 치료를 평가하기 위한 시험에 유사한 치료 패러다임을 사용하는 것이 합리적입니다. 이 장치는 기계 환기 전에 질병 경과 초기에 예방적 및 급성적으로 사용해야 하며 일단 훈련을 받으면 의료 전문가나 환자가 치료를 완전히 관리할 수 있습니다. 기계적 환기가 시작될 때까지 기다리면 치료가 사이토카인 폭풍을 차단할 가능성이 적고 결과가 덜 심오할 것입니다.

비침습적 치료의 이론적인 심장 및 호흡기 부작용과 관련하여 역사적으로 미주 신경의 자극은 서맥 및 기관지 수축을 포함한 부작용과 관련이 있습니다. 이러한 효과는 미주 다발의 모든 섬유(미주 신경은 주로 A 및 C 섬유로 구성됨)의 식별 가능한 자극의 결과인 것으로 나타났으며, 이는 전기 신호를 특별히 조정하여 A 섬유만 선택적으로 자극함으로써 피할 수 있습니다. . 이것은 서로 다른 섬유 유형을 활성화하는 데 필요한 전계 강도의 차이 때문에 가능합니다.

gammaCore®(nVNS) 자극 매개변수의 강도, 펄스 지속 시간 및 빈도는 미주 신경의 경추 분지의 큰 수초 Aβ 섬유에서 신호를 유도하도록 최적화되었습니다. gammaCore®는 낮은 역치의 구심성 Aβ 섬유만 활성화하고 심장에 분포하는 높은 역치의 원심성 C-섬유에 비해 심장 또는 기타 전신 부교감 신경계 부작용에 대한 위험은 알려진 바가 없습니다.

electroCore는 심장과 기도에 대한 미주 신경의 과도한 자극의 잠재적 위험을 평가하기 위해 전임상 연구를 수행했습니다. 기도가 과민화된 비글견(기도 반응성의 최악의 경우)에서 2분 동안 최대 자극 출력에서 ​​여러 연구가 수행되었습니다. 자극 전, 자극 중 및 자극 후 심박수 및 기도 저항을 검토한 결과 자극과 관련된 유의미한 부작용이 없었습니다. 이러한 결과는 gammaCore® 장치를 사용한 인간의 임상 경험과 일치합니다.

이론화된 작용 메커니즘과 관련하여, 미주 신경의 구심성 섬유가 뇌로 들어가고 뇌간의 핵 고립로(NTS)에 시냅스되어 청반(LC), 수도관주위 회색을 포함하는 뇌의 많은 구조와 연결됩니다. (PAG) 및 등줄 핵(RN). 이러한 구조는 주요 억제 신경 전달 물질의 방출을 제어하는 ​​것으로 알려져 있습니다. 지난 25년에 걸친 수많은 동물 및 임상 연구는 발작을 억제하기 위한 VNS의 작용 메커니즘에서 이러한 구조, 특히 LC의 활성을 연루시켰습니다.

임상 치료를 위한 임상적 사용 - CoViD-19 호흡 곤란 환자를 위한 다른 효과적이고/또는 합리적인 옵션이 부족하고 의료 시스템에 대한 예상되는 요구 사항을 고려할 때, 연구자들은 감마코어®(nVNS) 요법을 고려하는 것이 합리적이라고 제안합니다. 접근하다. 인공호흡기 의존도, 염증 반응 및 사망률을 감소시키는 환자의 이점과 함께 의료 부담을 줄이는 목표를 달성하려면 질병 초기에, 즉 심각한 호흡곤란과 기계적 환기가 필요하기 전에 사용할 계획을 세우십시오.

기관지확장과 사이토카인 폭풍 조절의 추정 메커니즘은 조기 개입이 폐 기능을 개선하고 호흡 억제를 피하는 데 이상적임을 시사합니다.

1. 방지. 전 염증성 면역 카인 방출의 완화는 하루에 세 번 (오전, 오후 및 취침 전 1 시간) 목 양쪽에 2 분 자극으로 구성된 2 회 투여로 가장 잘 달성됩니다. 이는 예방/예방 조치로서 총 6회의 자극 치료(2회 자극 x 1일 3회)가 될 것입니다. 이 복용량은 알려진 안전 복용량 임계값보다 훨씬 낮습니다.
2. 또한, 환자가 급성 호흡곤란을 경험하는 경우 추가 치료를 받을 수 있습니다. 마찬가지로 1회 치료는 2회 투여입니다. 각 치료(목 양쪽에 2분씩 자극)는 목에 시행됩니다. 1차 치료 시작 후 20분이 지나도 숨가쁨(SOB)이 지속되면 2차 치료를 시행합니다. 1일 최대 시술 횟수는 9회입니다. 이것은 증상 조절이며 FEV1, Work of Breathing 또는 호흡 곤란을 개선하는 데 사용할 수 있습니다.