Étude évaluant la stimulation du nerf vague dans les symptômes respiratoires du CoViD-19 (SAVIORII)

La stimulation du nerf vague (VNS) a une histoire établie de réduction de la détresse des voies respiratoires. Le VNS a au moins deux mécanismes d'action qui peuvent profondément affecter la fonction respiratoire chez les patients souffrant de détresse respiratoire due au CoViD-19.

Premièrement, la stimulation du nerf vague module la bronchoconstriction, la stimulation aiguë a démontré une nette amélioration du travail respiratoire (WOB) ainsi que du volume expiratoire forcé (FEV1) chez les patients souffrant de détresse respiratoire sévère due à la réactivité des voies respiratoires. Cet effet semble se produire via une réponse afférente à la stimulation du nerf vague.

Deuxièmement, et peut-être plus important encore, le VNS s'est avéré être un puissant modérateur des réactions immunitaires pathologiques, supprimant spécifiquement les niveaux de cytokines pro-inflammatoires via l'activation de la voie anti-inflammatoire cholinergique (CAP). Le VNS est actuellement à l'étude pour moduler les schémas et les concentrations de cytokines pro-inflammatoires dans une variété de conditions inflammatoires aiguës et progressives, allant du choc septique et de l'asthme à l'accident vasculaire cérébral, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie inflammatoire de l'intestin. VNS a été étudié dans des modèles animaux de choc septique aigu, démontrant constamment un potentiel de sauvetage. Dans une de ces études, la ligature et la ponction cæcales ont été utilisées pour induire un état septique chez un modèle animal. Le VNS a réduit l'expression des cytokines qui était étroitement associée à la survie. Plus précisément, dans des modèles animaux et humains, cette thérapie neuromodulatrice a la capacité de réduire l'expression de médiateurs inflammatoires, dont le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-1β. Ce sont précisément les mêmes cytokines qui sont élevées dans le SDRA et d'autres troubles inflammatoires. Dans tous les cas, la thérapie s'est révélée très prometteuse en tant qu'alternative potentielle aux stéroïdes (ayant une activité anti-inflammatoire puissante mais sans les effets secondaires indésirables des stéroïdes) et aux thérapies biologiques ciblant les cytokines pro-inflammatoires (au sens large - par exemple, tofacitinib, ou spécifiquement - ex., adalimumab, étanercept et infliximab).

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) d'origine virale, y compris ceux causés par le SRAS CoV-1 et le MERS, se caractérise par un état pro-inflammatoire systémique massif. Bien qu'un environnement pro-inflammatoire soit nécessaire pour contrôler le taux d'infection ainsi que l'éradication des cellules infectées et compromises, la réponse massive à ces virus, principalement due aux leucocytes du bras inné du système immunitaire, fait partie du problème. car un nombre important de tissus sont endommagés et perdus secondairement aux tissus infectés de manière indirecte et collatérale. Une approche simple et sans médicament pour atténuer cette inflammation systémique serait très bénéfique pour la progression du syndrome et améliorerait potentiellement la récupération globale des patients.

Pour ces raisons, les chercheurs proposent que le VNS puisse améliorer la suractivité de l'état immunitaire pro-inflammatoire chez les patients atteints de CoViD-19, conférant ainsi une option thérapeutique supérieure, en particulier pour les patients âgés et ceux présentant une maladie respiratoire dans un contexte de comorbidité. conditions qui présentent des symptômes graves. Ces groupes présentent un risque particulièrement élevé de nécessiter une ventilation mécanique, de développer un SDRA, de subir une grave tempête de cytokines et d'avoir un taux de mortalité plus élevé.

Stimulation non invasive du nerf vague (nVNS) - Historiquement, la VNS était délivrée à l'aide de générateurs de signaux implantés couplés à des sondes ayant des électrodes qui s'enroulent autour du nerf vague. Le nerf vague est situé dans la gaine carotide, et ainsi la chirurgie d'implantation est compliquée avec des risques inhérents, en particulier chez les personnes gravement malades. Plus récemment, une approche non invasive de la stimulation du nerf vague (nVNS) a été approuvée par la FDA pour le traitement aigu des céphalées épisodiques associées à la douleur et des migraines et la prévention des céphalées en grappe et des migraines. Cet appareil, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) est portatif et ne nécessite ni chirurgie ni implants. Le dispositif est appliqué par les prestataires de soins de santé ou les patients sur la peau du cou au-dessus du nerf vague pour administrer des doses périodiques de VNS de manière non invasive.

En ce qui concerne la bronchoconstriction, les premières études ont démontré une modulation de la réactivité des voies respiratoires chez les patients asthmatiques hospitalisés, améliorant diverses mesures de la perméabilité des voies respiratoires.

Le VNS non invasif (nVNS) est une méthode sûre de stimulation du nerf vague, avec des effets secondaires minimes. Il ne nécessite pas de chirurgie ou de procédure invasive qui limiterait autrement son utilité chez les personnes gravement malades. La stimulation peut être soit auto-administrée, soit administrée par un professionnel de la santé. Il existe de nombreuses études avec à la fois des implants et des nVNS dans plusieurs modèles animaux et humains qui ont démontré une modulation de la cascade inflammatoire avec une amélioration de la survie.

gammaCore® (nVNS) a été étudié chez environ 2 000 patients dans le cadre d'essais cliniques avec un excellent profil de sécurité. Il est disponible auprès des assureurs commerciaux et du marché payant privé, et est répertorié sur le calendrier d'approvisionnement fédéral disponible à l'achat par le VA et le ministère de la Défense et porte également une marque CE pour la distribution à l'étranger. Plus de dix mille patients ont été traités avec succès aux États-Unis et à l'étranger.

Les problèmes respiratoires de CoViD-19 impliquent une expression sévère (létale) de cytokines déclenchée par un virus - CoViD-19 (maladie à coronavirus 2019) est causée par le SRAS CoV-2 (coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2) et est lié au coronavirus qui a causé le SRAS en 2003 (SRAS CoV-1). Le virus est transmis soit par des gouttelettes en suspension dans l'air (par ex. toux ou éternuements) ou par contact direct (par exemple à travers une surface contenant le virus), avec une période d'incubation moyenne comprise entre 4 et 7 jours (fourchette de 2 jours à > 2 semaines). Au 3 avril 2020, il y avait plus d'un million de cas confirmés et en augmentation avec 55 000 personnes décédées à ce jour. Cela donne un taux de mortalité actuel de 5,3 %, bien que le cas de base des cas confirmés puisse être nettement sous-estimé. Les personnes âgées et les personnes souffrant de maladies comorbides, notamment les maladies cardiaques, le diabète et l'asthme, semblent avoir un taux de mortalité plus élevé.

De nombreux patients atteints de CoViD-19 présentent des symptômes respiratoires modérés à sévères, notamment un essoufflement et une altération de la saturation en oxygène. Quatre-vingt-huit pour cent (88 %) des patients présentent des symptômes respiratoires. Un nombre important et croissant de patients atteints de CoViD-19 nécessitent une hospitalisation et évoluent vers une intubation et/ou une dépendance au ventilateur. Compte tenu de la propagation rapide de cette contagion, on craint que les systèmes de santé internationaux ne disposent pas du nombre de ventilateurs et/ou de lits de soins intensifs pour répondre à la demande attendue dans les mois à venir.

Les plus gravement atteints peuvent souffrir de pneumonie et/ou de SDRA. L'accumulation de preuves suggère que ce sous-groupe atteint de CoViD-19 sévère a probablement un syndrome de tempête de cytokines, une caractéristique du SDRA qui comprend une augmentation spectaculaire de l'expression de cytokines pro-inflammatoires, principalement TNF-α, IL-6 et IL-1β entre autres. Les élévations de l'IL-6 semblent être un indicateur de résultat particulièrement médiocre de l'atteinte respiratoire. On pense que la mortalité du SDRA est au moins partiellement le résultat d'une suractivité du système immunitaire du patient.30 Les prédicteurs de décès d'une récente étude rétrospective multicentrique de 150 cas confirmés de CoViD-19 à Wuhan, en Chine, comprenaient une ferritine élevée (moyenne 1297•6 ng/ml chez les non-survivants contre 614•0 ng/ml chez les survivants ; p

Les thérapies qui pourraient bloquer la tempête de cytokines peuvent aider à améliorer la survie et à réduire le besoin d'utiliser un ventilateur et une assistance respiratoire prolongée. D'autres entreprises développent en effet des approches pharmaceutiques pour le traitement de la tempête de cytokines, ou des perfusions de plasma de ceux qui se sont remis du virus. À ce stade, il n'existe aucun remède ni vaccin contre le virus et il n'existe pas non plus d'approche thérapeutique pour atténuer l'inflammation systémique.

Compte tenu du marquage CE et de l'excellent profil de sécurité, y compris les vingt ans d'utilisation du VNS pour bloquer la surproduction de médiateurs pro-inflammatoires via la CAP (voie anti-inflammatoire cholinergique), et le manque d'autres options efficaces ou raisonnables pendant cette pandémie, les chercheurs proposent de déployer des dispositifs gammaCore® (nVNS) à usage prophylactique pour ceux qui ont été diagnostiqués comme infectés par le virus, mais avant que la tempête de cytokines ne commence à provoquer et/ou à exacerber le syndrome de détresse respiratoire sévère. L'hypothèse est que l'administration de VNS non invasifs à l'aide de gammaCore®, pendant et après une infection grave par le CoViD-19, peut prévenir l'aggravation de la réponse inflammatoire et des lésions aiguës associées, diminuant ainsi la dépendance au respirateur et la mortalité du virus. S'il est utilisé suffisamment tôt au cours de la maladie, les chercheurs espèrent réduire la dépendance au ventilateur et améliorer la survie grâce à une approche scientifiquement sûre et rentable. De plus, grâce à l'utilité aiguë supplémentaire de gammaCore® (nVNS) dans les cas de SDRA et de tempête de cytokines, les chercheurs peuvent atténuer efficacement la réponse pro-inflammatoire, réduire la mortalité et libérer les patients de la ventilation mécanique plus tôt, ce qui aidera à déployer le ventilateur chez d'autres patients dans le besoin. pendant la pandémie de CoViD-19.

electroCore a conçu un dispositif non invasif de stimulation du nerf vague (nVNS) appelé gammaCore®. L'appareil gammaCore® (nVNS) est une unité portative alimentée par batterie qui produit une forme d'onde électrique exclusive à proximité du nerf vague dans le cou. Chaque traitement, ou dose, est relativement bref (120 secondes) et l'utilisateur garde le contrôle sur l'intensité de la stimulation.

gammaCore® est actuellement disponible dans le commerce pour le traitement des céphalées en grappe et des migraines, et de larges données de sécurité avec des milliers de patients traités aux États-Unis, en Europe et au Royaume-Uni dans le cadre d'essais cliniques et de soins cliniques de routine.

Des paradigmes de traitement ont été développés et testés dans des essais cliniques pour soutenir l'autorisation de la FDA pour le traitement aigu de la douleur associée aux céphalées épisodiques en grappes et aux migraines, et la prévention des céphalées en grappes et des migraines. Cette expérience démontre que le nVNS peut être administré en toute sécurité jusqu'à 24 doses de deux minutes par jour. Les chercheurs disposent ainsi de données sur lesquelles s'appuyer pour stimuler efficacement le nerf vague. Compte tenu des multiples modes d'action avec blocage du CAP et de la bronchodilatation aiguë, l'utilisation d'un paradigme de traitement similaire pour un essai visant à évaluer le traitement par nVNS du SDRA est raisonnable. L'appareil doit être utilisé à la fois de manière prophylactique et aiguë au début de l'évolution de la maladie avant la ventilation mécanique, et une fois formé, le traitement peut être entièrement géré par un professionnel de la santé ou par le patient. Si l'on attend que la ventilation mécanique ait commencé, il est moins probable qu'une thérapie puisse bloquer la tempête de cytokines et les résultats seront moins profonds.

En ce qui concerne les effets secondaires cardiaques et respiratoires théoriques d'un traitement non invasif, historiquement, la stimulation du nerf vague est associée à des effets secondaires indésirables, notamment la bradycardie et la bronchoconstriction. Ces effets se sont avérés être le résultat d'une stimulation discriminante de toutes les fibres du faisceau vagal (le nerf vague est principalement composé de fibres A et C), ce qui pourrait être évité en réglant spécifiquement les signaux électriques pour stimuler sélectivement uniquement les fibres A. . Cela est possible en raison de la différence d'intensité de champ électrique nécessaire pour activer les différents types de fibres.

L'intensité, la durée d'impulsion et la fréquence des paramètres de stimulation gammaCore® (nVNS) ont été optimisées pour induire des signaux dans les grosses fibres Aβ myélinisées de la branche cervicale du nerf vague. Étant donné que gammaCore® n'active que les fibres Aβ afférentes à seuil bas, par rapport aux fibres C efférentes à seuil élevé qui innervent le cœur, il n'y a aucun risque connu d'effets indésirables cardiaques ou parasympathiques systémiques.

electroCore a mené des études précliniques pour évaluer le risque potentiel de surstimulation du nerf vague sur le cœur et les voies respiratoires. Plusieurs études ont été menées chez des chiens beagles présentant des voies respiratoires hypersensibilisées (pire cas de réactivité des voies respiratoires) à une puissance de stimulation maximale pendant 2 minutes. L'examen de la fréquence cardiaque et de la résistance des voies respiratoires avant, pendant et après la stimulation a indiqué qu'il n'y avait pas de changements indésirables significatifs associés à la stimulation. Ces résultats sont cohérents avec l'expérience clinique humaine avec le dispositif gammaCore®.

En ce qui concerne le mécanisme d'action théorisé, les fibres afférentes du nerf vague pénètrent dans le cerveau et se synapsent sur le noyau tractus solitarius (NTS) dans le tronc cérébral , établissant des liens avec de nombreuses structures du cerveau, y compris le locus coeruleus (LC), le gris périaqueducal (PAG) et le noyau du raphé (RN). Ces structures sont connues pour contrôler la libération de neurotransmetteurs inhibiteurs clés. De nombreuses études animales et cliniques au cours des 25 dernières années ont impliqué l'activité de ces structures, en particulier le LC, dans le mécanisme d'action des VNS pour inhiber les crises.

Utilisation clinique pour les soins cliniques - Compte tenu du manque d'autres options efficaces et/ou raisonnables pour un patient souffrant de détresse respiratoire CoViD-19 et des demandes anticipées sur notre système de santé, l'examen de la thérapie gammaCore® (nVNS), selon les chercheurs, est une solution raisonnable approcher. Pour atteindre l'objectif de réduction du fardeau des soins de santé avec le bénéfice pour le patient de réduire la dépendance au ventilateur, la réponse inflammatoire et la mortalité, prévoyez de l'utiliser au début de l'évolution de la maladie, c'est-à-dire avant une détresse respiratoire sévère et le besoin d'une ventilation mécanique.

Les mécanismes présomptifs de bronchodilatation et de modulation de la tempête de cytokines suggèrent qu'une intervention précoce est idéale pour améliorer la fonction pulmonaire et éviter la dépression respiratoire.

1. La prévention. L'atténuation de la libération d'immunokines pro-inflammatoires serait mieux obtenue avec deux doses, consistant en une stimulation de deux minutes, de chaque côté du cou trois fois par jour (le matin, l'après-midi et une heure avant le coucher). Ce serait un total de 6 traitements (2 stimulations x 3 fois par jour) de stimulation à titre prophylactique/préventif. Ce dosage est bien en dessous du seuil de dosage de sécurité connu
2. De plus, les patients peuvent recevoir des traitements supplémentaires en cas de détresse respiratoire aiguë. De même, un traitement correspond à deux doses. Chaque traitement (une stimulation de deux minutes de chaque côté du cou) est effectué sur le cou. Si l'essoufflement (SOB) persiste 20 minutes après le début du premier traitement, administrer un second traitement. Le nombre maximum de traitements par jour est de 9. Il s'agit d'un contrôle symptomatique et peut être utilisé pour améliorer le VEMS, le travail respiratoire ou la dyspnée.