Studie som vurderer vagusnervestimulering i CoViD-19 luftveissymptomer (SAVIORII)

Vagus nervestimulering (VNS) har en etablert historie med å redusere luftveisproblemer. VNS har minst to virkningsmekanismer som kan påvirke åndedrettsfunksjonen dypt hos pasienter med pustebesvær på grunn av CoViD-19.

For det første modulerer vagusnervestimulering bronkokonstriksjon, akutt stimulering har vist en markant forbedring i Work of Breathing (WOB) så vel som Forced Expiratory Volume (FEV1) hos pasienter med alvorlig pustebesvær på grunn av luftveisreaktivitet. Denne effekten ser ut til å oppstå via en afferent respons på stimulering av vagusnerven.

For det andre, og kanskje enda viktigere, har VNS vist seg å være en potent moderator av patologiske immunreaksjoner, som spesifikt undertrykker pro-inflammatoriske cytokinnivåer via aktivering av Cholinergic Anti-inflammatory Pathway (CAP). VNS blir for tiden studert for å modulere pro-inflammatoriske cytokinmønstre og konsentrasjoner i en rekke akutte og progressive inflammatoriske tilstander, alt fra septisk sjokk og astma til hjerneslag, revmatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom. VNS har blitt studert i dyremodeller av akutt septisk sjokk, og viser konsekvent livreddende potensial. I en slik studie ble cecal ligering og punktering brukt for å indusere en septisk tilstand i en dyremodell. VNS reduserte uttrykket av cytokiner som var tett assosiert med overlevelse. Spesifikt, i dyre- og menneskemodeller, har denne nevromodulerende terapien kapasitet til å redusere uttrykket av inflammatoriske mediatorer, inkludert TNF-α, IL-6 og IL-1β. Dette er nøyaktig de samme cytokinene som er forhøyet ved ARDS og andre inflammatoriske lidelser. I alle tilfeller har terapien vist seg betydelig lovende som et potensielt alternativ til steroider (som har kraftig antiinflammatorisk aktivitet, men uten bivirkninger av steroider) og biologiske terapier rettet mot pro-inflammatoriske cytokiner (bredt - f.eks. tofacitinib, eller spesifikt - adalimumab, etanercept og infliximab).

Viral-indusert akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS), inkludert de forårsaket av SARS CoV-1 og MERS er preget av en massiv systemisk pro-inflammatorisk tilstand. Selv om det kreves et pro-inflammatorisk miljø for å kontrollere infeksjonshastigheten så vel som utryddelsen av infiserte og kompromitterte celler, er den massive responsen på disse virusene, først og fremst på grunn av leukocytter i den medfødte armen av immunsystemet, en del av problemet ettersom et betydelig antall vev blir skadet og tapt sekundært til det infiserte vevet på en tilskuer- og sideveis måte. En enkel, medikamentfri tilnærming for å dempe denne systemiske betennelsen vil være av betydelig fordel for progresjonen av syndromet og potensielt forbedre den generelle restitusjonen til pasientene.

Av disse grunner foreslår etterforskerne at VNS kan lindre overaktiviteten til den pro-inflammatoriske immuntilstanden hos CoViD-19-pasienter, og dermed gi et overlegent terapeutisk alternativ spesielt for eldre pasienter og de som har luftveissykdom i sammenheng med komorbid. tilstander som opplever alvorlige symptomer. Disse gruppene har spesielt høy risiko for å trenge mekanisk ventilasjon, utvikle ARDS, oppleve alvorlig cytokinstorm og har høyere dødelighet.

Ikke-invasiv vagusnervestimulering (nVNS) - Historisk sett ble VNS levert ved hjelp av implanterte signalgeneratorer koblet til ledninger med elektroder som vikler seg rundt vagusnerven. Vagusnerven er lokalisert i halspulsåren, og derfor er implantasjonsoperasjonen komplisert med iboende risikoer, spesielt hos kritisk syke. Mer nylig ble en ikke-invasiv tilnærming til vagusnervestimulering (nVNS) godkjent av FDA for akutt behandling av smerteassosiert episodisk klyngehodepine og migrenehodepine og forebygging av klyngehodepine og migrenehodepine. Denne enheten, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ) er håndholdt og krever ingen kirurgi eller implantater. Enheten påføres av helsepersonell eller pasienter på huden ved halsen over vagusnerven for å levere periodiske doser av VNS ikke-invasivt.

Med hensyn til bronkokonstriksjon, viste tidlige studier modulering av luftveisreaktivitet hos innlagte astmatiske pasienter, noe som forbedret ulike mål på luftveis åpenhet.

Ikke-invasiv VNS (nVNS) er en sikker metode for å stimulere vagusnerven, med minimale bivirkninger. Det krever ikke kirurgi eller en invasiv prosedyre som ellers ville begrense nytten hos kritisk syke. Stimuleringen kan enten være selvadministrert eller administrert av en helsepersonell. Det er mange studier med både implantert og nVNS i flere dyremodeller og mennesker som har vist en modulering av den inflammatoriske kaskaden med en forbedring i overlevelse.

gammaCore® (nVNS) har blitt studert hos ca. 2000 pasienter som en del av kliniske studier med en utmerket sikkerhetsprofil. Den er tilgjengelig gjennom kommersielle forsikringsselskaper og det private betalingsmarkedet, og er oppført på den føderale forsyningsplanen som er tilgjengelig for kjøp av VA og forsvarsdepartementet og har også et CE-merke for distribusjon i utlandet. Mer enn ti tusen pasienter har blitt vellykket behandlet i USA og i utlandet.

CoViD-19 luftveisproblemer involverer viralt utløst alvorlig (dødelig) cytokinuttrykk - CoViD-19 (koronavirussykdom 2019) er forårsaket av SARS CoV-2 (alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2) og er relatert til koronaviruset som forårsaket SARS i 2003 (SARS CoV-1). Viruset overføres enten gjennom luftbårne dråper (f. hoste eller nysing) eller direkte kontakt (f.eks. gjennom en overflate som inneholder viruset), med en gjennomsnittlig inkubasjonsperiode på mellom 4 og 7 dager (fra 2 dager til > 2 uker). Fra 3. april 2020 er det over en million bekreftede tilfeller og øker med 55 000 personer døde til dags dato. Dette gir en nåværende dødelighet på 5,3 %, selv om basistilfellet av bekreftede tilfeller kan være markert undervurdert. Eldre og de med komorbide tilstander, inkludert hjertesykdom, diabetes og astma, ser ut til å ha en høyere dødelighet.

Mange CoViD-19-pasienter opplever moderate til alvorlige luftveissymptomer, inkludert kortpustethet og nedsatt oksygenmetning. Åttiåtte prosent (88%) av pasientene har luftveissymptomer. Et betydelig og økende antall CoViD-19-pasienter krever sykehusinnleggelse, og går videre til å bli intubert og/eller respiratoravhengig. Gitt den raske spredningen av denne smitten, eksisterer det bekymring for at det internasjonale helsevesenet ikke har antall respiratorer og/eller ICU-senger for å møte den forventede etterspørselen i de kommende månedene.

De mest kritisk rammede kan oppleve lungebetennelse og/eller ARDS. Akkumulerende bevis tyder på at denne undergruppen med alvorlig CoViD-19 sannsynligvis har et cytokinstormsyndrom, et kjennetegn på ARDS som inkluderer dramatisk økning i uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner, hovedsakelig TNF-α, IL-6 og IL-1β blant andre. Økninger i IL-6 ser ut til å være en spesielt dårlig utfallsindikator på respiratorisk kompromittering. Det antas at dødeligheten av ARDS i det minste delvis er et resultat av en overaktivitet av pasientens immunsystem.30 Dødelighetsprediktorer fra en nylig retrospektiv multisenterstudie av 150 bekreftede CoViD-19-tilfeller i Wuhan, Kina, inkluderte forhøyet ferritin (gjennomsnittlig 1297•6 ng/ml hos ikke-overlevende mot 614•0 ng/ml hos overlevende; p

Terapi som kan blokkere cytokinstormen kan bidra til å forbedre overlevelsen og redusere behovet for respiratorbruk og langvarig respirasjonsstøtte. Andre selskaper utvikler faktisk farmasøytiske tilnærminger for behandling av cytokinstorm, eller plasmainfusjoner fra de som har blitt friske av viruset. På dette tidspunktet er det ingen kur eller vaksine for viruset, og det er heller ingen behandlingstilnærming for å dempe den systemiske betennelsen.

Gitt CE-merket og utmerket sikkerhetsprofil, inkludert den tjue år lange historien med bruk av VNS for å blokkere overproduksjon av pro-inflammatoriske mediatorer via CAP (cholinergic anti-inflammatory pathway), og mangelen på andre effektive eller rimelige alternativer under denne pandemien foreslår etterforskerne å distribuere gammaCore® (nVNS)-enheter for profylaktisk bruk til de som har blitt diagnostisert som infisert med viruset, men før cytokinstormen begynner å forårsake og/eller forverre det alvorlige respiratoriske nødsyndromet. Hypotesen er at administrering av ikke-invasiv VNS ved bruk av gammaCore®, under og etter alvorlig infeksjon med CoViD-19, kan forhindre forverret inflammatorisk respons og akutt skade forbundet, og dermed redusere ventilatoravhengighet og dødelighet av viruset. Hvis de brukes tidlig nok i sykdomsforløpet, håper etterforskerne å redusere respiratoravhengighet og forbedre overlevelse med en vitenskapelig drevet sikker og kostnadseffektiv tilnærming. Videre, gjennom ytterligere akutt bruk av gammaCore® (nVNS) i tilfeller av ARDS og cytokinstorm, kan etterforskerne effektivt sløve den pro-inflammatoriske responsen, redusere dødeligheten og frigjøre pasienter fra mekanisk ventilasjon tidligere, noe som vil hjelpe til med å distribuere respiratoren til andre pasienter i nød. under CoViD-19-pandemien.

electroCore har designet en ikke-invasiv vagusnervestimuleringsenhet (nVNS) kalt gammaCore®. GammaCore® (nVNS)-enheten er en håndholdt, batteridrevet enhet som produserer en proprietær elektrisk bølgeform i nærheten av vagusnerven i nakken. Hver behandling, eller dose, er relativt kort (120 sekunder) og brukeren har kontroll over stimuleringsintensiteten.

gammaCore® er for tiden kommersielt tilgjengelig for behandling av klynge- og migrenehodepine, og brede sikkerhetsdata med tusenvis av pasienter behandlet i USA, Europa og Storbritannia i både kliniske studier og rutinemessig klinisk behandling.

Behandlingsparadigmer er utviklet og testet i kliniske studier for å støtte FDA-godkjenning for akutt behandling av smerter forbundet med episodisk cluster- og migrenehodepine, og forebygging av cluster- og migrenehodepine. Denne erfaringen viser at nVNS kan administreres trygt i opptil 24 to-minutters doser per dag. Etterforskerne har dermed data å trekke på hvordan man effektivt kan stimulere vagusnerven. Gitt de mange virkemåtene med blokkering av CAP og akutt bronkodilatasjon, er det rimelig å bruke et lignende behandlingsparadigme for en utprøving for å evaluere nVNS-behandling av ARDS. Enheten bør brukes både profylaktisk og akutt tidlig i sykdomsforløpet før mekanisk ventilasjon, og når den er trent, kan behandlingen administreres fullt ut av enten helsepersonell eller pasienten. Hvis man venter til mekanisk ventilasjon har startet, er det mindre sannsynlig at en terapi vil kunne blokkere cytokinstormen og utfallene blir mindre dyptgripende.

Med hensyn til de teoretiske hjerte- og respirasjonsbivirkningene av ikke-invasiv behandling, er stimulering av vagusnerven historisk forbundet med uønskede bivirkninger, inkludert bradykardi og bronkokonstriksjon. Disse effektene ble vist å være et resultat av diskriminerende stimulering av alle fibre i vagusbunten (vagusnerven består hovedsakelig av A- og C-fibre), noe som kunne unngås ved å spesifikt justere de elektriske signalene for å selektivt stimulere kun A-fibrene. . Dette er mulig på grunn av forskjellen i elektrisk feltstyrke som er nødvendig for å aktivere de forskjellige fibertypene.

Intensiteten, pulsvarigheten og frekvensen til gammaCore® (nVNS) stimuleringsparametere har blitt optimalisert for å indusere signaler i de store myeliniserte Aβ-fibrene i den cervikale grenen av vagusnerven. Siden gammaCore® kun aktiverer de afferente Aβ-fibrene med lav terskel, kontra de efferente C-fibrene med høy terskel som innerverer hjertet, er det ingen kjent risiko for uønskede hjerte- eller andre systemiske parasympatiske effekter.

electroCore har utført prekliniske studier for å vurdere den potensielle risikoen for overstimulering av vagusnerven på hjertet og luftveiene. Flere studier ble utført på beaglehunder med hypersensibiliserte luftveier (verste tilfelle for luftveisreaktivitet) ved maksimal stimuleringseffekt i 2 minutter. Gjennomgang av hjertefrekvens og luftveismotstand før, under og etter stimulering indikerte at det ikke var noen signifikante negative endringer forbundet med stimulering. Disse resultatene stemmer overens med den kliniske erfaringen hos mennesker med gammaCore®-enheten.

Når det gjelder den teoretiserte virkningsmekanismen, kommer afferente fibre fra vagusnerven inn i hjernen og synapserer til nucleus tractus solitarius (NTS) i hjernestammen, og danner forbindelser med mange strukturer i hjernen, inkludert locus coeruleus (LC), den periaqueductal grå (PAG) og raphe-kjernen (RN). Disse strukturene er kjent for å kontrollere frigjøringen av viktige hemmende nevrotransmittere. Tallrike dyre- og kliniske studier de siste 25 årene har implisert aktiviteten til disse strukturene, spesielt LC, i virkningsmekanismen til VNS for å hemme anfall.

Klinisk bruk for klinisk behandling - Gitt mangelen på andre effektive og/eller rimelige alternativer for en pasient med CoViD-19 åndedrettsproblemer og de forventede kravene til helsevesenet vårt, vurderer gammaCore® (nVNS) terapi, foreslår etterforskerne, en rimelig nærme seg. For å oppnå målet om å redusere helsevesenet med pasientfordelen ved å redusere respiratoravhengighet, inflammatorisk respons og dødelighet, planlegg å bruke det tidlig i sykdomsforløpet, dvs. før alvorlig pustebesvær og behov for mekanisk ventilasjon.

De presumptive mekanismene for bronkodilatasjon og modulering av cytokinstormen antyder at tidlig intervensjon er ideell for å forbedre lungefunksjonen og unngå respirasjonsdepresjon.

1. Forebygging. Redusering av pro-inflammatorisk immunokinfrigjøring vil best oppnås med to doser, bestående av en to-minutters stimulering, på hver side av halsen tre ganger om dagen (am, ettermiddag og en time før sengetid). Dette vil være totalt 6 behandlinger (2 stimuleringer x 3 ganger per dag) med stimulering som et profylaktisk/forebyggende tiltak. Denne dosen er godt under den kjente sikkerhetsdoseringsterskelen
2. I tillegg kan pasienter få tilleggsbehandlinger når de opplever akutt pustebesvær. På samme måte er en behandling to doser. Hver behandling (en to-minutters stimulering på hver side av halsen) utføres på halsen. Hvis kortpustethet (SOB) vedvarer 20 minutter etter start av første behandling, gis en ny behandling. Maksimalt antall behandlinger per dag er 9. Dette er symptomatisk kontroll og kan brukes til å forbedre FEV1, Work of Breathing eller dyspné.