Studie zur Bewertung der Vagusnervstimulation bei CoViD-19-Atemsymptomen (SAVIORII)

Die Vagusnervstimulation (VNS) hat eine etablierte Geschichte zur Reduzierung von Atemwegsbelastungen. VNS hat mindestens zwei Wirkmechanismen, die die Atemfunktion bei Patienten mit Atemnot aufgrund von CoViD-19 stark beeinträchtigen können.

Erstens moduliert die Vagusnervstimulation die Bronchokonstriktion, die akute Stimulation hat eine deutliche Verbesserung der Atemarbeit (WOB) sowie des forcierten expiratorischen Volumens (FEV1) bei Patienten mit schwerer Atemnot aufgrund von Atemwegsreaktivität gezeigt. Dieser Effekt scheint über eine afferente Reaktion auf die Stimulation des Vagusnervs zu erfolgen.

Zweitens, und vielleicht noch wichtiger, hat sich gezeigt, dass VNS ein potenter Moderator pathologischer Immunreaktionen ist und insbesondere entzündungsfördernde Zytokinspiegel durch Aktivierung des cholinergen entzündungshemmenden Signalwegs (CAP) unterdrückt. VNS wird derzeit untersucht, um entzündungsfördernde Zytokinmuster und -konzentrationen bei einer Vielzahl von akuten und fortschreitenden Entzündungszuständen zu modulieren, die von septischem Schock und Asthma bis hin zu Schlaganfall, rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen reichen. VNS wurde in Tiermodellen des akuten septischen Schocks untersucht und hat durchweg das lebensrettende Potenzial gezeigt. In einer solchen Studie wurde Zökumligatur und -punktion verwendet, um einen septischen Zustand in einem Tiermodell zu induzieren. VNS reduzierte die Expression von Zytokinen, die eng mit dem Überleben verbunden war. Insbesondere in Tier- und Menschenmodellen hat diese neuromodulatorische Therapie die Fähigkeit, die Expression von Entzündungsmediatoren, einschließlich TNF-α, IL-6 und IL-1β, zu reduzieren. Dies sind genau dieselben Zytokine, die bei ARDS und anderen entzündlichen Erkrankungen erhöht sind. In allen Fällen hat sich die Therapie als potenzielle Alternative zu Steroiden (mit starker entzündungshemmender Wirkung, aber ohne die nachteiligen Nebenwirkungen von Steroiden) und biologischen Therapien, die auf entzündungsfördernde Zytokine abzielen (im Allgemeinen – z. B. Tofacitinib, oder speziell – B. Adalimumab, Etanercept und Infliximab).

Virusinduziertes akutes Atemnotsyndrom (ARDS), einschließlich der durch SARS CoV-1 und MERS verursachten, sind durch einen massiven systemischen proinflammatorischen Zustand gekennzeichnet. Obwohl eine entzündungsfördernde Umgebung erforderlich ist, um die Infektionsrate sowie die Beseitigung infizierter und geschädigter Zellen zu kontrollieren, ist die massive Reaktion auf diese Viren, hauptsächlich aufgrund von Leukozyten des angeborenen Arms des Immunsystems, Teil des Problems da eine beträchtliche Anzahl von Geweben beschädigt wird und sekundär zu den infizierten Geweben auf eine nebensächliche und kollaterale Weise verloren geht. Ein einfacher, medikamentenfreier Ansatz zur Abschwächung dieser systemischen Entzündung wäre von erheblichem Nutzen für das Fortschreiten des Syndroms und könnte möglicherweise die allgemeine Genesung der Patienten verbessern.

Aus diesen Gründen schlagen die Forscher vor, dass VNS die Überaktivität des proinflammatorischen Immunzustands bei CoViD-19-Patienten verbessern könnte, wodurch eine überlegene therapeutische Option insbesondere für ältere Patienten und Patienten mit Atemwegserkrankungen im Rahmen einer Komorbidität geschaffen wird Erkrankungen, bei denen schwere Symptome auftreten. Diese Gruppen haben ein besonders hohes Risiko, eine mechanische Beatmung zu benötigen, ARDS zu entwickeln, einen schweren Zytokinsturm zu erleiden und eine höhere Sterblichkeitsrate zu haben.

Nicht-invasive Vagusnerv-Stimulation (nVNS) – Historisch wurde VNS unter Verwendung von implantierten Signalgeneratoren verabreicht, die mit Elektroden gekoppelt waren, die sich um den Vagusnerv wickelten. Der Vagusnerv befindet sich innerhalb der Karotisscheide, und daher ist die Implantationsoperation kompliziert und mit inhärenten Risiken verbunden, insbesondere bei kritisch Kranken. Vor kurzem wurde ein nicht-invasiver Ansatz zur Vagusnervstimulation (nVNS) von der FDA für die Akutbehandlung von schmerzassoziierten episodischen Cluster- und Migränekopfschmerzen und die Prävention von Clusterkopfschmerzen und Migränekopfschmerzen zugelassen. Dieses Gerät, gammaCore (electroCore, Inc., Basking Ridge, NJ), wird in der Hand gehalten und erfordert keine Operation oder Implantate. Das Gerät wird von Gesundheitsdienstleistern oder Patienten auf der Haut am Hals über dem Vagusnerv angebracht, um periodische Dosen von VNS nicht-invasiv zu verabreichen.

Im Hinblick auf die Bronchokonstriktion zeigten frühe Studien eine Modulation der Atemwegsreaktivität bei hospitalisierten Asthmapatienten, wodurch verschiedene Messungen der Atemwegsdurchgängigkeit verbessert wurden.

Nicht-invasive VNS (nVNS) ist eine sichere Methode zur Stimulation des Vagusnervs mit minimalen Nebenwirkungen. Es erfordert keine Operation oder ein invasives Verfahren, das andernfalls seine Nützlichkeit bei Schwerkranken einschränken würde. Die Stimulation kann entweder selbst verabreicht oder von einem Arzt verabreicht werden. Es gibt zahlreiche Studien sowohl mit implantiertem als auch mit nVNS in mehreren Tiermodellen und Menschen, die eine Modulation der Entzündungskaskade mit einer Verbesserung des Überlebens gezeigt haben.

gammaCore® (nVNS) wurde an etwa 2.000 Patienten im Rahmen klinischer Studien mit einem hervorragenden Sicherheitsprofil untersucht. Es ist über gewerbliche Versicherer und den privaten Lohnmarkt erhältlich und ist in der Bundesversorgungsliste aufgeführt, die von der VA und dem Verteidigungsministerium zum Kauf angeboten wird, und trägt auch eine CE-Kennzeichnung für den Vertrieb im Ausland. Mehr als zehntausend Patienten wurden in den Vereinigten Staaten und im Ausland erfolgreich behandelt.

CoViD-19-Atemwegsprobleme umfassen eine durch Viren ausgelöste schwere (tödliche) Zytokinexpression – CoViD-19 (Coronavirus-Krankheit 2019) wird durch SARS CoV-2 (Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom Coronavirus 2) verursacht und ist mit dem Coronavirus verwandt, das 2003 SARS verursachte (SARS-CoV-1). Das Virus wird entweder durch Tröpfchen in der Luft (z. Husten oder Niesen) oder direktem Kontakt (z. B. durch eine Oberfläche, die das Virus enthält), mit einer mittleren Inkubationszeit zwischen 4 und 7 Tagen (Bereich 2 Tage bis > 2 Wochen). April 2020 gibt es über eine Million bestätigte Fälle, Tendenz steigend mit bisher 55.000 Verstorbenen. Dies ergibt eine aktuelle Sterblichkeitsrate von 5,3 %, obwohl der Basisfall bestätigter Fälle möglicherweise deutlich unterschätzt wird. Ältere Menschen und Menschen mit Begleiterkrankungen wie Herzkrankheiten, Diabetes und Asthma scheinen eine höhere Sterblichkeitsrate zu haben.

Viele CoViD-19-Patienten leiden unter mittelschweren bis schweren respiratorischen Symptomen, einschließlich Kurzatmigkeit und beeinträchtigter Sauerstoffsättigung. Achtundachtzig Prozent (88 %) der Patienten weisen respiratorische Symptome auf. Eine beträchtliche und steigende Zahl von CoViD-19-Patienten muss ins Krankenhaus eingeliefert werden und intubiert und/oder beatmungsabhängig werden. Angesichts der raschen Ausbreitung dieser Ansteckung besteht die Sorge, dass die internationalen Gesundheitssysteme nicht über die Anzahl an Beatmungsgeräten und/oder Intensivbetten verfügen, um den erwarteten Bedarf in den kommenden Monaten zu decken.

Die am schwersten Betroffenen können eine Lungenentzündung und/oder ARDS erleiden. Es häufen sich Hinweise darauf, dass diese Untergruppe mit schwerem CoViD-19 wahrscheinlich ein Zytokin-Sturm-Syndrom hat, ein Kennzeichen von ARDS, das einen dramatischen Anstieg der Expression von entzündungsfördernden Zytokinen beinhaltet, hauptsächlich TNF-α, IL-6 und IL-1β unter anderem. Erhöhungen von IL-6 scheinen ein besonders schlechter Ergebnisindikator für eine Beeinträchtigung der Atemwege zu sein. Es wird angenommen, dass die Mortalität von ARDS zumindest teilweise das Ergebnis einer Überaktivität des Immunsystems des Patienten ist.30 Zu den Prädiktoren für Todesfälle aus einer kürzlich durchgeführten retrospektiven, multizentrischen Studie mit 150 bestätigten CoViD-19-Fällen in Wuhan, China, gehörten erhöhtes Ferritin (durchschnittlich 1297,6 ng/ml bei Nichtüberlebenden gegenüber 614,0 ng/ml bei Überlebenden; S

Therapien, die den Zytokinsturm blockieren könnten, können helfen, das Überleben zu verbessern und den Bedarf an Beatmungsgeräten und längerer Atemunterstützung zu verringern. Andere Unternehmen entwickeln tatsächlich pharmazeutische Ansätze zur Behandlung von Zytokinstürmen oder Plasmainfusionen von denen, die sich von dem Virus erholt haben. Gegenwärtig gibt es weder eine Heilung noch einen Impfstoff gegen das Virus und auch keinen Behandlungsansatz, um die systemische Entzündung zu dämpfen.

Angesichts der CE-Kennzeichnung und des hervorragenden Sicherheitsprofils, einschließlich der zwanzigjährigen Geschichte der Verwendung von VNS zur Blockierung der Überproduktion entzündungsfördernder Mediatoren über den CAP (cholinerger entzündungshemmender Weg) und des Mangels an anderen wirksamen oder vernünftigen Optionen während In dieser Pandemie schlagen die Ermittler vor, gammaCore®-Geräte (nVNS) zur prophylaktischen Anwendung bei Personen einzusetzen, bei denen eine Infektion mit dem Virus diagnostiziert wurde, jedoch bevor der Zytokinsturm beginnt, das schwere Atemnotsyndrom zu verursachen und/oder zu verschlimmern. Die Hypothese ist, dass die Verabreichung von nicht-invasivem VNS mit gammaCore® während und nach einer schweren Infektion mit CoViD-19 die Verschlechterung der Entzündungsreaktion und die damit verbundenen akuten Verletzungen verhindern und somit die Beatmungsabhängigkeit und Mortalität des Virus verringern kann. Wenn es früh genug im Krankheitsverlauf eingesetzt wird, hoffen die Forscher, die Abhängigkeit von Beatmungsgeräten zu verringern und das Überleben mit einem wissenschaftlich fundierten, sicheren und kostengünstigen Ansatz zu verbessern. Darüber hinaus können die Forscher durch den zusätzlichen akuten Nutzen von gammaCore® (nVNS) in Fällen von ARDS und Zytokinsturm die entzündungsfördernde Reaktion wirksam abschwächen, die Sterblichkeit reduzieren und Patienten früher von der mechanischen Beatmung befreien, was den Einsatz des Beatmungsgeräts bei anderen bedürftigen Patienten erleichtern wird während der CoViD-19-Pandemie.

electroCore hat ein nicht-invasives Gerät zur Vagusnervstimulation (nVNS) namens gammaCore® entwickelt. Das gammaCore® (nVNS)-Gerät ist ein tragbares, batteriebetriebenes Gerät, das eine proprietäre elektrische Wellenform in der Nähe des Vagusnervs im Nacken erzeugt. Jede Behandlung oder Dosis ist relativ kurz (120 Sekunden) und der Benutzer behält die Kontrolle über die Stimulationsintensität.

gammaCore® ist derzeit für die Behandlung von Cluster- und Migränekopfschmerzen im Handel erhältlich und verfügt über umfassende Sicherheitsdaten mit Tausenden von Patienten, die in den USA, Europa und Großbritannien sowohl in klinischen Studien als auch in der routinemäßigen klinischen Versorgung behandelt wurden.

Es wurden Behandlungsparadigmen entwickelt und in klinischen Studien getestet, um die FDA-Zulassung für die Akutbehandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit episodischen Cluster- und Migränekopfschmerzen und die Prävention von Cluster- und Migränekopfschmerzen zu unterstützen. Diese Erfahrung zeigt, dass nVNS sicher in bis zu 24 Zwei-Minuten-Dosen pro Tag verabreicht werden kann. Die Forscher können also auf Daten zurückgreifen, wie der Vagusnerv effektiv stimuliert werden kann. Angesichts der vielfältigen Wirkungsweisen mit Blockierung des CAP und akuter Bronchodilatation ist die Verwendung eines ähnlichen Behandlungsparadigmas für eine Studie zur Bewertung der nVNS-Behandlung von ARDS sinnvoll. Das Gerät sollte sowohl prophylaktisch als auch akut früh im Krankheitsverlauf vor der mechanischen Beatmung eingesetzt werden, und nach der Schulung kann die Behandlung vollständig entweder von medizinischem Fachpersonal oder vom Patienten durchgeführt werden. Wenn man wartet, bis die mechanische Beatmung begonnen hat, ist es weniger wahrscheinlich, dass eine Therapie den Zytokinsturm blockieren kann, und die Ergebnisse werden weniger tiefgreifend sein.

In Bezug auf die theoretischen kardialen und respiratorischen Nebenwirkungen einer nicht-invasiven Behandlung ist die Stimulation des Vagusnervs historisch mit nachteiligen Nebenwirkungen verbunden, einschließlich Bradykardie und Bronchokonstriktion. Es wurde gezeigt, dass diese Effekte das Ergebnis einer diskriminierenden Stimulation aller Fasern im Vagusbündel sind (der Vagusnerv besteht hauptsächlich aus A- und C-Fasern), die vermieden werden könnten, indem die elektrischen Signale speziell so abgestimmt werden, dass sie selektiv nur die A-Fasern stimulieren . Dies ist aufgrund der unterschiedlichen elektrischen Feldstärken möglich, die zur Aktivierung der verschiedenen Fasertypen erforderlich sind.

Intensität, Impulsdauer und Frequenz der Stimulationsparameter von gammaCore® (nVNS) wurden optimiert, um Signale in den großen myelinisierten Aβ-Fasern des zervikalen Astes des Vagusnervs zu induzieren. Da gammaCore® nur die afferenten Aβ-Fasern mit niedriger Schwelle aktiviert, im Gegensatz zu den efferenten C-Fasern mit hoher Schwelle, die das Herz innervieren, besteht kein bekanntes Risiko für nachteilige kardiale oder andere systemische parasympathische Wirkungen.

electroCore hat vorklinische Studien durchgeführt, um das potenzielle Risiko einer Überstimulation des Vagusnervs für Herz und Atemwege zu bewerten. Mehrere Studien wurden an Beagle-Hunden mit hypersensibilisierten Atemwegen (schlimmster Fall für Atemwegsreaktivität) bei maximaler Stimulationsleistung für 2 Minuten durchgeführt. Die Überprüfung der Herzfrequenz und des Atemwegswiderstands vor, während und nach der Stimulation zeigte, dass es keine signifikanten nachteiligen Veränderungen im Zusammenhang mit der Stimulation gab. Diese Ergebnisse stimmen mit der klinischen Erfahrung beim Menschen mit dem gammaCore®-Gerät überein.

In Bezug auf den theoretisierten Wirkungsmechanismus dringen afferente Fasern des Vagusnervs in das Gehirn ein und verbinden sich mit dem Nucleus tractus solitarius (NTS) im Hirnstamm, wodurch Verbindungen mit vielen Strukturen im Gehirn hergestellt werden, einschließlich des Locus coeruleus (LC), dem periaquäduktalen Grau (PAG) und dem Raphe-Kern (RN). Es ist bekannt, dass diese Strukturen die Freisetzung wichtiger inhibitorischer Neurotransmitter kontrollieren. Zahlreiche tierexperimentelle und klinische Studien über die letzten 25 Jahre haben die Aktivität dieser Strukturen, insbesondere der LC, in den Wirkungsmechanismus von VNS zur Hemmung von Anfällen impliziert.

Klinische Anwendung für die klinische Versorgung – Angesichts des Mangels an anderen wirksamen und/oder angemessenen Optionen für einen Patienten mit CoViD-19-Atemnot und der erwarteten Anforderungen an unser Gesundheitssystem ist es nach Ansicht der Forscher sinnvoll, eine gammaCore®-Therapie (nVNS) in Betracht zu ziehen sich nähern. Um das Ziel zu erreichen, die Belastung des Gesundheitswesens zu verringern und den Patienten zu helfen, die Abhängigkeit von Beatmungsgeräten, die Entzündungsreaktion und die Sterblichkeit zu verringern, planen Sie, es früh im Krankheitsverlauf einzusetzen, d. h. vor schwerer Atemnot und der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.

Die mutmaßlichen Mechanismen der Bronchodilatation und Modulation des Zytokinsturms legen nahe, dass eine frühzeitige Intervention ideal ist, um die Lungenfunktion zu verbessern und eine Atemdepression zu vermeiden.

1. Verhütung. Eine Minderung der entzündungsfördernden Immunkinfreisetzung lässt sich am besten mit zwei Dosen erreichen, die aus einer zweiminütigen Stimulation bestehen, dreimal täglich (morgens, nachmittags und eine Stunde vor dem Schlafengehen) auf jeder Seite des Halses. Dies wären insgesamt 6 Behandlungen (2 Stimulationen x 3 Mal pro Tag) der Stimulation als prophylaktische/präventive Maßnahme. Diese Dosierung liegt weit unter der bekannten Sicherheitsdosisschwelle
2. Darüber hinaus können Patienten bei akuter Atemnot zusätzliche Behandlungen erhalten. Ebenso besteht eine Behandlung aus zwei Dosen. Jede Behandlung (eine zweiminütige Stimulation auf jeder Seite des Halses) wird am Hals durchgeführt. Wenn die Kurzatmigkeit (SOB) 20 Minuten nach Beginn der ersten Behandlung anhält, verabreichen Sie eine zweite Behandlung. Die maximale Anzahl der Behandlungen pro Tag beträgt 9. Dies ist eine symptomatische Kontrolle und kann verwendet werden, um FEV1, Atemarbeit oder Dyspnoe zu verbessern.