小児の肺炎球菌複合体ワクチンの鼻咽頭キャリッジ研究

肺炎連鎖球菌 (肺炎球菌) は、世界中で肺炎、髄膜炎、菌血症の重要な原因となっています。 予防接種による侵襲性肺炎球菌感染症 (IPD) の予防は、重要な公衆衛生上の優先事項となっています。 コンジュゲート ワクチンは、T 細胞依存性反応を引き起こすため、細菌の保菌を根絶し、病気から保護するという優れた記録があります。 このため、2歳未満の子供にも有効です。 最初の肺炎球菌共役ワクチンであるプレベナー 7 は、2001 年に英国で認可され、2006 年 9 月 4 日に英国の小児定期予防接種スケジュールに追加されました。 Prevenar 13 は、2010 年 4 月 1 日から Prevenar 7 に取って代わりました。

米国では、プレベナー 7 が介入に成功し、小児 IPD が 69% 減少しました。幼児の全 IPD の 70%。 成人集団における IPD の減少は、集団免疫によるものと考えられる予測よりも高かった。 残念ながら、これは、以前の血清型 4 クローンによる 19A 莢膜遺伝子座の獲得など、保護莢膜を変更した (莢膜スイッチングを受けた) 非ワクチン型またはワクチン関連血清型によって引き起こされる疾患の増加とも並行していました。

プレベナー 7 を英国の小児期の予防接種スケジュールに導入したことで、英国の子どもたちの肺炎球菌感染症が大幅に減少しました。プレベナー 13 の導入後の初期のデータは、プレベナー 13 に含まれる追加の 6 つの血清型により、肺炎球菌の保菌と疾患がさらに減少したことを示唆しています。ワクチン。 英国での最近の研究では、血清型と配列型のクローン分布をよりよく理解するために、肺炎球菌のコレクションを特徴付けています。 肺炎球菌は非常に形質転換性が高く、肺炎球菌の間でカプセルの切り替えと血清型の置換の十分な証拠があるため、このような研究は重要です。

Prevenar 7 と 13 は、英国やその他の地域で介入に成功していますが、肺炎球菌疾患をさらに制御するには、改良されたワクチンが必要になります。 イングランド公衆衛生局 (以前の健康保護庁) による侵襲性肺炎球菌感染症の監視データは、Prevenar の実施後に血清型の置換が行われたことをすでに示しています。 調査官の以前の研究は、ここではサウサンプトン肺炎球菌保菌研究と呼ばれます (完全な名前は、「肺炎球菌結合ワクチンの導入後、子供の間で鼻咽頭に運ばれる肺炎球菌の分子疫学の変化を理解する」、REC No. 06/Q1704/105)。 、Prevenar 7導入の最初の3年間で血清型の変化も示しました. 研究者の SMART 研究 (フルネーム「有効なワクチン政策の開発を支援する上気道の微生物群集の分析」、REC No. 11/SC/0518) で見られた血清型は、同様に、それらの血清型置換の発生を示唆しています。研究者のデータセット内で見つかったワクチンタイプのレベルが低いため、プレベナーワクチンを接種した人 (データはまだ公開されていません)。 現在、10 代および若年成人におけるプレベナー 13 のより広範な使用に関する十分な証拠はありません。

プレベナー 7 およびプレベナー 13 の場合のように、選択された血清型のみを含むワクチンの導入は、肺炎連鎖球菌のカプセルの切り替えまたはカプセルの置換を促進することが示されています。 したがって、S. pneumoniae のどの血清型が一般的に疾患を引き起こしているかを監視することが重要です。 プレベナーによる肺炎球菌の保菌の減少は、ワクチンまたは他の細菌/微生物種によってカバーされていない血清型の肺炎球菌が鼻咽頭を満たす可能性があるなどの置換効果につながる可能性があるため、生態学的ニッチとして鼻咽頭を分析することも重要です。適所。 したがって、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌、髄膜炎菌などの他の細菌/微生物の保菌に関する情報を取得することも重要です。

多くの研究は、主に病気を引き起こす肺炎球菌の研究に限定されており、研究者のサウサンプトン肺炎球菌保菌研究などの肺炎球菌保菌研究によって補完する必要がありました。 サウサンプトンの肺炎球菌保菌研究は、英国で肺炎球菌結合ワクチンが実施される直前に開始され、2013/14 年の冬に 8 回目のスワブ検査が完了しました。 これは、英国におけるこの種の肺炎球菌保菌の縦断研究としては唯一のものであり、研究者の知る限りでは、Prevenar が導入されたときに世界的に開始された 2 つの縦断保菌研究のうちの 1 つであり、もう 1 つは米国マサチューセッツ州で行われました。 研究者の SMART 研究は、すべての年齢層のコミュニティにおける細菌保菌のユニークなスナップショットを提供し、細菌保菌をよりよく理解できるようにする情報を提供しました。 研究者らは、このような研究は、肺炎球菌結合ワクチンの実施中の微生物の保菌、特に肺炎球菌の保菌を理解する上で非常に重要であると考えています。

小児の肺炎球菌結合ワクチン接種後の鼻咽頭保菌研究は、肺炎球菌結合ワクチンの導入の成功に貢献し続けることを提案するサウサンプトン肺炎球菌保菌研究の発展であり、進行中のワクチン使用の生物学的結果に応じて、信頼を維持する中心的な役割。 この研究は、さらなる肺炎球菌結合ワクチンや、実際には髄膜炎菌 B ワクチンなどの他のワクチンが導入されるにつれて、将来のワクチン政策とワクチン開発に関する情報を提供するのにも役立ちます。 プレベナーワクチンは介入に成功し、2000 年から 2008 年の間に世界で 5 歳未満の子供の肺炎球菌による死亡を推定 250,000 減少させましたが、2008 年だけでも、この年齢層の子供の肺炎球菌による死亡は 485,000 と報告されています。 複合ワクチンは、肺炎球菌疾患の抑制を維持するために継続的に再設計する必要があります。 したがって、保菌者から循環血清型および配列型に関する情報を取得し続け、これらを Prevenar の実装以降の疾患を引き起こす肺炎球菌と比較し、これを新しいワクチンの潜在的な開発および導入に関連付けることが重要です。

仮説 鼻咽頭の循環する肺炎球菌集団は、子供の肺炎球菌疾患に影響を与えます。

目的

• Prevenar 13 の導入以降、肺炎球菌疾患の疫学で発生した変化を調査するために使用できる、肺炎球菌および関連する重要な他の微生物のコレクションを取得します。
• 研究者の以前の研究 (サウサンプトン肺炎球菌保菌研究および SMART 研究) 中に気道から分離された微生物を使用して、S. pneumoniae を含む微生物の保菌とプレベナーの効果をさらに調査します。
• 分離されたすべての株を使用して、肺炎球菌の分子疫学の変化、および上気道の他の関連微生物種を理解するのに役立ちます。

リサーチクエスチョン

この研究は、肺炎球菌ワクチンの実施を引き続きサポートする重要なデータを提供することを目的としています。 この研究の主な成果は次のとおりです。

• 肺炎球菌および関連する重要な微生物の鼻咽頭保菌の頻度に生じる可能性のある変化と、これらの変化がどのように発生したかを分子レベルで理解することに貢献すること。
• 幼児における肺炎球菌の分子疫学に関するデータを提供し続けること。
• 幼児の肺炎球菌保菌に対するプレベナー 13 の間接的な影響を説明すること。
• 血清型 3 肺炎球菌の保菌と疾患におけるゲノム疫学を比較し、この血清型に対する Prevenar-13 の無効性の理由を特定すること。
• Prevenar 13 血清型と保菌および疾患による非 Prevenar 13 血清型のゲノム疫学を比較し、それらの潜在的な毒性の違いを特定すること。

方法 小児の肺炎球菌複合体ワクチン鼻咽頭保菌研究のための募集は、一年中行われます。 調査員は、サウサンプトン大学病院NHS財団トラストの小児科外来、またはソレントNHSトラストのサイトおよびソレントNHSトラストと提携しているサイトのいずれかを訪問している4歳以下の子供を募集することを目指しています。 サウサンプトンの肺炎球菌保菌研究、SMART 研究、および小児肺炎球菌複合体ワクチン鼻咽頭保菌研究から収集された肺炎球菌およびその他の重要な微生物を分析することにより、肺炎球菌集団および微生物の全体的な保菌に対する予防接種の影響を調べることが可能になります。獲得および保有のリスクが高い年齢層への関心。 参加者からの綿棒および/または綿棒の内容物、および上記の研究の綿棒から分離された微生物は、このプロジェクトの期間中保存されます。 現在の研究は、幼児の間で運ばれている肺炎球菌やその他の重要な微生物の頻度と種類の「スナップショット」を得るために横断的です。

小児の肺炎球菌結合ワクチン後鼻咽頭保菌研究では、研究の各年に 4 歳以下の最大 2,000 人の子供から鼻の後ろからスワブ (鼻咽頭スワブ) を採取します。 捜査官は鼻スワブも採取するよう求めますが、これらは任意です。 綿棒は、サウサンプトン大学病院 NHS 財団トラストまたはソレント NHS トラストのサイトおよびソレント NHS トラストと提携しているサイトの小児科外来にすでに通っている/訪れている子供から採取されます。 スワビングは、修正された世界保健機関 (WHO) プロトコルに従って実行されます。 スワブは、訓練を受けた医療専門家（すなわち、研究看護師、医療助手、医学生、医師）または訓練を受けた研究チームのメンバー（すなわち、 臨床試験アシスタント）とプロジェクト研究チームに提出され、選択的な細菌の分離と分子分析などのテストが行​​われました。 サウサンプトンの肺炎球菌保菌研究と SMART 研究の慣行と同様に、スワブは研究目的でのみ採取され、すぐに匿名化されます。綿棒には患者の識別子はありません。 スワブはサウサンプトン大学病院 NHS 財団トラストの研究チームに持ち込まれ、採取後 48 時間以内に処理されます。 研究の一環として収集された新しいスワブの残りの内容は、微生物 DNA の将来の分析のみのために微生物保存媒体に保存されます - ヒト DNA はいつでも分析されません。 この段階で、スワブは、サウサンプトン大学病院 NHS 財団トラストの通常の慣行を使用して処分されます。 培養後、選択培地プレートを、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、α溶血性連鎖球菌、髄膜炎菌およびモラクセラ・カタラーリスの存在について検査する。 プレートがこれらの細菌のいずれかの増殖を示した場合、個々のコロニーは継代培養され、その後の分析のために凍結されます。複数の血清型および配列型の保因頻度を決定します。 分離された細菌/微生物は、研究への贈り物とみなされます。 この情報は、患者情報シートに記載されています。 参加者が研究から撤退した場合、綿棒から分離された細菌は破壊されます。

調査官はまた、親/保護者に、基本的な人口統計データ、ワクチン歴、最近の病気に関する情報、および最近の抗生物質の使用に関する情報を要求する簡単なアンケートに記入するよう依頼します。 これは、特定の呼吸器微生物の保菌に対する年齢、人口統計データ、および/またはワクチンおよび抗生物質の使用歴の影響を理解するのに役立ちます。

分析は、この小児肺炎球菌共役ワクチン後鼻咽頭保菌研究の一部として微生物保存培地に保存された細菌とスワブの内容物を使用して行われます。また、サウサンプトン肺炎球菌保菌研究および肺炎連鎖球菌を含む微生物とプレベナーの効果。

サンプリングと統計的検出力 研究デザインは横断的です。 4歳以下のお子様が対象となります。 2019/2020 年の冬まで、毎年冬 (10 月から 3 月) まで最大 1,000 人の参加者を募集します。 潜在的な参加者の両親は、訓練を受けた医療専門家または研究チームのメンバーから、大学病院サウサンプトンNHS財団トラストまたはソレントNHSトラストのサイトおよびソレントと提携しているサイトの小児科外来の受付/待合室からアプローチされます。 NHS トラスト。 すべての参加者は 4 歳以下です。したがって、両親または法定後見人は、子供の研究への参加についてインフォームドコンセントを提供するよう求められます。 インフォームド コンセントは、提供された情報シートを読んだ後に取得されるため、情報シートで提供された情報と研究担当者に質問する機会に基づいて行われます。 研究への参加は任意です。

研究者の以前の肺炎球菌保菌研究では、約 30% の平均保菌率が見つかりました。 研究者らは以前、肺炎球菌複合ワクチンの導入により、ワクチンに含まれる血清型が減少するため、肺炎球菌保菌率が低下すると想定していました。 これらの血清型は減少しましたが、同時に非ワクチン血清型が増加しました。 したがって、本研究では、研究者は全体的な肺炎球菌保菌率が 30% のままであると仮定しました。 30% の保菌率 (保菌率の両側で 5% の 95% CI 幅) を検出するために、研究者は冬ごとに少なくとも 340 人の参加者を必要とします (培養中に 5% のエラー率が発生することを許可します)。 . 保菌率が 2% (保菌率の両側で 1% の 95% CI 幅) のまれな血清型を検出するために、研究者は冬ごとに少なくとも 793 人の参加者を必要とし、検査中に 5% のエラー率が発生することを許容します。培養）。 しかし、これは実用的な研究であり、肺炎球菌保菌の将来の疫学は不明であり、さらに新しいワクチンの実施の有無にかかわらず、研究者は、事前に指定された精度で重大な変化を検出するために、冬ごとに最大 1,000 人の参加者が必要になると予想しています。全体的な肺炎球菌保菌率および/または特定の血清型保菌率。 これにより、3% という低い全体的な保菌率を検出することができます (保菌率の両側で 1% の 95% CI 幅)。 年間 2000 人の参加者の募集が増えると、30% の運送有病率の検出が可能になります (運送率の両側で 95% CI 幅が 2% で、培養中に 5% のエラー率が発生する可能性があります)。

検出力の計算は、サウサンプトン大学の統計学者によって行われました。

タイムテーブル 研究は 2014 年 11 月 10 日に開始され、8 年間募集/スワブされます (2016 年 3 月 22 日に REC 承認が与えられた延長、および 2019 年 9 月 2 日に REC 承認が与えられた延長と 2019 年 8 月 23 日に HRA 承認が与えられた延長の結果として)。 募集と綿棒採取は、2014/15、2015/16、2016/17、2017/18、2018/19 の冬季 (10 月から 3 月) に行われ、その後、2019 年 10 月から 2022 年 3 月まで (提出された修正に従って) 年間を通して行われました。 2020 年 3 月）。 この拡大された募集により、S. pneumoniae の年間監視が運送の変動を検出することができます。 COVID-19の発生に対応して、発生、流行、およびパンデミックの可能性のある循環微生物の検出も可能にします。 調査は、分析に十分な時間を確保するために 2027 年 3 月 31 日に終了します。

すべてのサンプリングは、大学病院サウサンプトン財団 NHS トラストの外来部門 (または、外来部門に利用可能な部屋がない場合は NIHR 臨床研究施設) 内、またはソレント NHS トラストのサイトおよびソレント NHS トラストと提携しているサイトで行われます。 . 学術研究は、サウサンプトン大学医学部およびケンブリッジのウェルカム・トラスト・サンガー研究所などの協力センターで行われます。