소아 폐렴구균 접합체 백신 비인두 운반체 연구

Streptococcus pneumoniae(pneumococcus)는 전 세계적으로 폐렴, 수막염 및 균혈증의 중요한 원인입니다. 예방접종에 의한 침습성 폐렴구균성 질병(IPD)의 예방은 중요한 공중 보건 우선순위였습니다. 컨쥬게이트 백신은 T 세포 의존 반응을 유발하기 때문에 질병으로부터 보호할 뿐만 아니라 박테리아 운반을 근절하는 좋은 기록을 가지고 있습니다. 이러한 이유로 2세 미만의 어린이에게도 효과적입니다. 최초의 폐렴구균 결합 백신인 Prevenar 7은 2001년 영국에서 허가를 받았으며 2006년 9월 4일 영국의 일상적인 아동 예방접종 일정에 추가되었습니다. 2010년 4월 1일부터 Prevenar 13이 Prevenar 7을 대체했습니다.

미국에서 Prevenar 7은 성공적인 개입으로 소아 IPD를 69% 감소시켰습니다. 이는 백신에 포함된 혈청형(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F)이 어린 아이들의 모든 IPD의 70%. 성인 인구의 IPD 감소는 집단 면역으로 인한 것으로 생각되는 예상보다 높았습니다. 불행하게도 이것은 이전의 혈청형 4 클론에 의한 19A 피막 유전자좌의 획득과 같이 보호 캡슐을 변경한(캡슐 전환을 겪은) 비백신 유형 또는 백신 관련 혈청형에 의해 유발된 질병의 증가와 병행되었습니다.

프리베나 7이 영국 아동 예방접종 일정에 도입되면서 영국 어린이들 사이에서 폐렴구균성 질환이 크게 감소했으며, 프리베나 13 도입 이후 초기 데이터는 프리베나 13에 포함된 추가 6가지 혈청형으로 인해 폐렴구균성 보균 및 질병이 추가로 감소했음을 시사합니다. 백신. 영국의 최근 연구에서는 혈청형 및 서열 유형의 클론 분포를 더 잘 이해하기 위한 시도로 폐렴구균 수집물을 특성화했습니다. 이러한 연구는 폐렴구균이 고도로 변형될 수 있기 때문에 중요하며, 폐렴구균 사이에 캡슐 전환 및 혈청형 교체에 대한 충분한 증거가 있습니다.

Prevenar 7과 13이 영국과 다른 지역에서 성공적으로 개입되었지만 폐렴구균성 질병을 추가로 통제하려면 개선된 백신이 필요할 것입니다. 공중보건국(Public Health England, 이전 보건국)의 침습성 폐렴구균성 질병 감시 데이터는 이미 Prevenar 시행 후 혈청형 대체가 발생했음을 나타냈습니다. 연구자의 이전 연구, 여기서는 사우샘프턴 폐렴구균 캐리지 연구라고 합니다(전체 이름 'Understanding changes in the molecular epidemiology of pneumococci carry in the nasopharynx between children after the Introduction of pneumococcal conjugate vaccines', REC No. 06/Q1704/105) , 또한 Prevenar 7 도입 첫 3년 동안 혈청형 대체를 보였다. 연구자의 SMART 연구(정식 명칭 'Analysis of the microbial community of the upper respiratory tract to support the development of effective vaccine policy', REC No. 11/SC/0518) 동안 관찰된 혈청형은 유사하게 다음에서 혈청형 대체의 발생을 제안합니다. 연구자의 데이터 세트(아직 공개되지 않은 데이터)에서 발견된 낮은 수준의 백신 유형으로 인해 Prevenar 백신을 접종한 적이 있는 사람. 현재 10대와 젊은 성인에게 프리베나 13을 더 광범위하게 사용한다는 근거는 불충분하다.

Prevenar 7 및 Prevenar 13의 경우와 같이 선별된 혈청형만 포함하는 백신의 도입은 S. pneumoniae 캡슐 교체 또는 캡슐 교체를 촉진하여 백신 유도 숙주 면역을 회피할 수 있도록 하는 것으로 나타났습니다. 따라서 S. pneumoniae의 어떤 혈청형이 일반적으로 질병을 일으키는지 모니터링하는 것이 중요합니다. 또한, 프리베나로 인한 폐렴구균의 보균 감소는 백신에 포함되지 않는 혈청형의 폐렴구균이나 다른 박테리아/미생물 종으로 대체 효과가 발생할 수 있기 때문에 비인두를 생태적 틈새로 분석하는 것도 중요합니다. 벽감. 따라서 Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus 및 Neisseria meningitidis와 같은 다른 박테리아/미생물의 운반에 대한 정보를 얻는 것도 중요합니다.

많은 연구는 주로 질병을 유발하는 폐렴구균에 대한 연구로 제한되었으며 조사관의 Southampton 폐렴구균 캐리지 연구와 같은 폐렴구균 캐리지 연구로 보완할 필요가 있었습니다. 사우샘프턴 폐렴구균 캐리지 연구는 영국에서 폐렴구균 결합 백신을 시행하기 직전에 시작되어 2013/14년 겨울 동안 8차 면봉 채취 시점을 완료했습니다. 그것은 영국에서 유일한 종단적 폐렴구균 포진 연구였으며 조사관이 아는 한 Prevenar가 도입되면서 전 세계적으로 시작된 단 두 개의 종단 포진 연구 중 하나이며 다른 하나는 미국 매사추세츠에서 진행되었습니다. 연구자의 SMART 연구는 모든 연령 그룹의 지역 사회에서 박테리아 보균에 대한 고유한 스냅샷을 제공하고 우리가 세균 보균을 더 잘 이해할 수 있게 해주는 정보를 제공했습니다. 연구자들은 그러한 연구가 폐렴구균 접합 백신을 실행하는 동안 미생물의 운반, 특히 폐렴구균 운반을 이해하는 데 매우 중요하다고 생각합니다.

소아용 폐렴구균 결합 백신 비인두 캐리지 연구는 폐렴구균 결합 백신의 도입 성공에 지속적으로 기여할 것을 제안하는 Southampton 폐렴구균 캐리지 연구의 발전이며 진행 중인 백신 사용의 생물학적 결과에 따라 자신감을 유지하는 중심 역할. 이 연구는 또한 추가 폐렴구균 결합 백신 및 실제로 수막구균 B 백신과 같은 다른 백신이 도입됨에 따라 향후 백신 정책 및 백신 개발에 대한 정보를 제공하는 데 도움이 될 것입니다. Prevenar 백신은 2000년에서 2008년 사이에 전 세계적으로 5세 미만 아동의 폐렴구균 사망을 약 250,000건 감소시키는 성공적인 중재였음에도 불구하고, 2008년 한 해에만 이 연령대 아동의 폐렴구균 사망이 485,000건으로 보고되었습니다. 접합체 백신은 폐렴구균성 질병의 억제를 유지하기 위해 지속적으로 재설계되어야 합니다. 따라서 캐리지에서 순환하는 혈청형 및 염기서열 유형에 대한 정보를 지속적으로 얻고 이를 Prevenar 시행 이후 질병 유발 폐렴구균과 비교하고 이를 새로운 백신의 잠재적 개발 및 도입과 연관시키는 것이 중요합니다.

가설 비인두의 순환하는 폐렴구균 집단은 어린이의 폐렴구균 질환에 영향을 미칩니다.

목표

• Prevenar 13 도입 이후 폐렴구균성 질병의 역학에서 발생하는 모든 변화를 조사하는 데 도움이 될 수 있는 폐렴구균 및 기타 관련 중요 미생물 수집을 확보합니다.
• 연구자의 이전 연구(Southampton 폐렴구균 캐리지 연구 및 SMART 연구) 동안 호흡기에서 분리된 미생물을 사용하여 S. pneumoniae를 포함한 미생물의 캐리지 및 Prevenar의 효과를 추가로 조사합니다.
• 모든 분리된 균주를 사용하여 폐렴구균의 분자 역학 및 상기도의 기타 관련 미생물 종의 변화를 이해하는 데 도움을 줍니다.

연구 질문

이 연구는 폐렴구균 백신의 실행을 지속적으로 지원할 핵심 데이터를 제공하는 것을 목표로 합니다. 이 연구의 주요 결과는 다음과 같습니다.

• 폐렴구균 및 관련된 중요한 미생물의 비인두 운반 빈도에서 발생할 수 있는 변화와 분자 수준에서 이러한 변화가 어떻게 발생했는지 이해하는 데 기여합니다.
• 소아에서 운반되는 폐렴구균의 분자 역학에 대한 데이터를 계속 제공합니다.
• 유아의 폐렴구균 감염에 대한 Prevenar 13의 간접적인 영향을 설명합니다.
• 이 혈청형에 대한 Prevenar-13의 효과가 없는 이유를 확인하기 위해 보균자와 질병에서 혈청형 3형 폐렴구균의 게놈 역학을 비교합니다.
• 독성 가능성의 차이를 확인하기 위해 Prevenar 13 혈청형과 캐리지 및 질병의 비-Prevenar 13 혈청형의 게놈 역학을 비교합니다.

방법 소아 폐렴구균 접합 백신 후 비인두 캐리지 연구를 위한 모집은 연중 계속될 것입니다. 조사관은 University Hospital Southampton NHS Foundation Trust의 Pediatric Outpatients 부서 또는 Solent NHS Trust 사이트 및 Solent NHS Trust와 협력하여 작업하는 사이트를 방문하는 4세 이하 어린이를 모집하는 것을 목표로 합니다. 사우샘프턴 폐렴구균 보균 연구, SMART 연구 및 소아용 폐렴구균 접합 백신 비인두 보균 연구에서 수집한 폐렴구균 및 기타 중요한 미생물을 분석하여 예방접종이 폐렴구균 집단 및 전체 미생물 보균에 미치는 영향을 조사하는 것이 가능할 것입니다. 획득 및 운송 위험이 높은 연령대에 대한 관심. 참가자의 면봉 및/또는 면봉 내용물과 위 연구의 면봉에서 분리된 미생물은 이 프로젝트 기간 동안 저장됩니다. 현재 연구는 어린 아이들 사이에 전파되는 폐렴구균 및 기타 중요한 미생물의 빈도와 유형에 대한 '스냅샷'을 얻기 위해 단면적입니다.

소아 폐렴구균 접합 백신 후 비인두 캐리지 연구 동안, 코 뒤에서 면봉(비인두 면봉)은 연구의 매년 최대 2,000명의 4세 이하 어린이로부터 채취됩니다. 조사관은 또한 비강 면봉 채취를 요청할 것이지만 이는 선택 사항입니다. 면봉은 University Hospital Southampton NHS Foundation Trust 또는 Solent NHS Trust 사이트 및 Solent NHS Trust와 협력 관계에 있는 사이트의 소아과 외래 환자 부서에 이미 출석/방문 중인 어린이에게서 채취합니다. 면봉 채취는 수정된 세계보건기구(WHO) 프로토콜에 따라 수행됩니다. 면봉은 훈련된 의료 전문가(예: 연구 간호사, 건강 관리 보조원, 의대생, 의사) 또는 연구 팀의 훈련된 구성원(예: 임상시험 보조원)을 선정하여 프로젝트 연구팀에 제출하여 선택적 세균 분리 및 분자 분석 등의 검사를 진행합니다. 사우샘프턴 폐렴구균 캐리지 연구 및 SMART 연구의 관행과 마찬가지로 면봉은 연구 목적으로만 채취되며 즉시 익명으로 처리됩니다. 면봉에는 환자 식별자가 없습니다. 면봉은 University Hospital Southampton NHS Foundation Trust의 연구팀으로 옮겨져 채취 후 48시간 이내에 처리됩니다. 연구의 일부로 수집된 새로운 면봉의 나머지 내용물은 미래의 미생물 DNA 분석만을 위해 미생물 저장 매체에 저장됩니다. 인간 DNA는 언제든지 분석되지 않습니다. 이 단계에서 면봉은 University Hospital Southampton NHS Foundation Trust의 일반적인 관행에 따라 폐기됩니다. 선택적 배지 플레이트는 배양 후 폐렴연쇄상구균, 황색포도상구균, 헤모필루스 인플루엔자, α 용혈성 연쇄상구균, 수막염균 및 모락셀라 카타랄리스의 존재 여부를 검사합니다. 플레이트에 이러한 박테리아의 성장이 표시되면 개별 콜로니는 계대 배양된 후 향후 분석을 위해 동결됩니다. 다중 혈청형 및 서열 유형의 보유 빈도를 결정하기 위해. 분리된 모든 박테리아/미생물은 연구에 대한 선물로 간주됩니다. 이 정보는 환자 정보 시트에 나와 있습니다. 참가자가 연구에서 탈퇴하면 면봉에서 분리된 박테리아가 파괴됩니다.

조사관은 또한 부모/보호자에게 기본 인구 통계 데이터, 백신 이력, 최근 질병 및 최근 항생제 사용에 관한 정보를 요청하는 간단한 설문지를 작성하도록 요청할 것입니다. 이는 연령, 인구 통계학적 데이터 및/또는 백신 및 항생제 이력이 특정 호흡기 미생물의 운반에 미치는 영향을 이해하는 데 도움이 됩니다.

이 소아용 폐렴구균 후 접합 백신 비인두 보균 연구의 일환으로 분리된 박테리아와 미생물 저장 매체에 저장된 면봉 내용물을 사용하여 분석을 수행할 뿐만 아니라 사우샘프턴 폐렴구균 보균 연구 및 SMART 연구 동안 분리 및 저장된 박테리아를 사용하여 S. pneumoniae를 포함한 미생물과 Prevenar의 효과.

샘플링 및 통계적 검정력 연구 설계는 횡단적입니다. 4세 이하의 어린이를 대상으로 합니다. 매년 겨울(10월~3월) 최대 1,000명의 참가자를 모집하여 2019/2020년 겨울까지 연중 모집이 이루어지며 매년 최대 2,000명의 참가자를 모집합니다. 잠재적 참가자의 부모는 훈련된 의료 전문가 또는 University Hospital Southampton NHS Foundation Trust 또는 Solent NHS Trust 사이트 및 Solent와 파트너 관계를 맺고 있는 사이트의 소아과 외래 환자 부서의 접수/대기실에 있는 연구 팀 구성원이 접근할 것입니다. NHS 트러스트. 모든 참가자는 4세 이하입니다. 따라서 부모 또는 법적 보호자는 자녀의 연구 참여에 대해 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다. 사전 동의는 제공된 정보 시트를 읽을 시간을 가진 후 이루어지며 따라서 정보 시트에 제공된 정보와 연구 담당자에게 질문할 기회를 기반으로 합니다. 연구 참여는 자발적입니다.

조사관의 이전 폐렴구균 캐리지 연구는 약 30%의 평균 캐리지 비율을 발견했습니다. 연구자들은 이전에 폐렴구균 결합백신의 도입이 백신에 포함된 혈청형의 감소로 인해 폐렴구균 보균률 감소로 이어질 것이라고 가정했습니다. 이러한 혈청형은 감소했지만 비백신 혈청형은 동시에 증가했습니다. 따라서 본 연구에서 연구자들은 전체 폐렴구균 보균률이 30%로 유지될 것이라고 가정했습니다. 캐리지율 30%(캐리율 양쪽에 5%의 95% CI 너비)를 감지하기 위해 조사관은 겨울당 최소 340명의 참가자가 필요합니다(배양 중 오류율 5% 발생 허용). . 보유율이 2%로 낮은 희귀 혈청형(보유율 양쪽에 1%의 95% CI 너비 포함)을 검출하기 위해 조사관은 겨울 동안 5%의 오류율이 발생하도록 허용하는 최소 793명의 참가자가 필요합니다. 배양). 그러나 이것은 새로운 백신 구현 여부에 관계없이 폐렴 구균 보균의 미래 역학이 알려지지 않은 실용적인 연구이기 때문에 조사관은 미리 지정된 정밀도의 중요한 변화를 감지하기 위해 겨울마다 최대 1,000명의 참가자가 필요할 것으로 예상합니다. 전체 폐렴구균 보유율 및/또는 특정 혈청형 보유율. 이렇게 하면 전체 배송비를 3%까지 감지할 수 있습니다(배송비 양쪽에서 95% CI 너비가 1%임). 연간 2000명의 참가자 모집 증가로 캐리지 유병률을 30%까지 감지할 수 있습니다(배양 중 오류율 5%를 허용하는 캐리지 비율 양쪽에 95% CI 폭이 2%임).

사우샘프턴 대학의 통계학자가 검정력 계산을 수행했습니다.

시간표 이 연구는 2014년 11월 10일에 시작하여 8년 동안 모집/면봉할 것입니다(2016년 3월 22일 REC 승인 연장 및 2019년 9월 2일 REC 승인 및 2019년 8월 23일 HRA 승인 연장 결과). 모집 및 면봉은 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19의 겨울(10월~3월)에 진행되었으며, 이후 2019년 10월부터 2022년 3월까지 연중 계속되었습니다(제출된 개정안 기준). 2020년 3월). 이 확장된 모집을 통해 S. pneumoniae의 연중 감시를 통해 운송 변동을 감지할 수 있습니다. COVID-19 발발에 대응하여 순환하는 미생물의 발발, 전염병 및 전염병 가능성을 감지할 수도 있습니다. 이 연구는 분석에 충분한 시간을 할애하기 위해 2027년 3월 31일에 종료됩니다.

모든 샘플링은 University Hospital Southampton Foundation NHS Trust의 외래 환자 부서(또는 외래 환자 부서에 사용 가능한 병실이 없는 경우 NIHR 임상 연구 시설) 또는 Solent NHS Trust 사이트 및 Solent NHS Trust와 협력하는 사이트에서 수행됩니다. . 학술 활동은 ​​사우샘프턴 대학교 의과대학과 케임브리지의 Wellcome Trust Sanger Institute와 같은 협력 센터에서 이루어집니다.