Étude pédiatrique sur le portage nasopharyngé du vaccin conjugué post-pneumococcique

Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque) est une cause importante de pneumonie, de méningite et de bactériémie dans le monde. La prévention des infections invasives à pneumocoques (IPI) par la vaccination est une priorité de santé publique. Les vaccins conjugués ont de bons résultats en matière d'éradication du portage des bactéries ainsi que de protection contre la maladie, car ils évoquent une réponse dépendante des lymphocytes T. Pour cette raison, ils sont également efficaces chez les enfants de moins de 2 ans. Le premier vaccin antipneumococcique conjugué, Prevenar 7, a été homologué au Royaume-Uni en 2001 et a été ajouté au calendrier de vaccination systématique des enfants au Royaume-Uni le 4 septembre 2006. Prevenar 13 a remplacé Prevenar 7 à partir du 1er avril 2010.

Aux États-Unis, Prevenar 7 a été une intervention réussie, entraînant une diminution des IIP infantiles de 69 %, ce qui n'est pas surprenant étant donné que les sérotypes inclus dans le vaccin (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F) ont été signalés comme étant à l'origine de 70 % de toutes les IIP chez les jeunes enfants. Les diminutions de l'IPD parmi la population adulte étaient plus élevées que prévu, ce qui serait dû à l'immunité collective. Malheureusement, cela s'est également accompagné d'une augmentation des maladies causées par des types non vaccinaux ou des sérotypes liés au vaccin qui avaient changé leur capsule protectrice (changement de capsule subissant), comme l'acquisition du locus capsulaire 19A par un ancien clone de sérotype 4 .

L'introduction de Prevenar 7 dans le calendrier de vaccination des enfants au Royaume-Uni a entraîné une réduction significative des maladies à pneumocoques chez les enfants au Royaume-Uni et les premières données après l'introduction de Prevenar 13 suggèrent une nouvelle baisse du portage et des maladies à pneumocoques en raison des six sérotypes supplémentaires contenus dans le vaccin. Des études récentes au Royaume-Uni ont caractérisé des collections de pneumocoques dans le but de mieux comprendre la distribution clonale des sérotypes et des types de séquences. Ces études sont importantes car les pneumocoques sont hautement transformables, et il existe de nombreuses preuves de changement de capsule et de remplacement de sérotype parmi les pneumocoques.

Bien que Prevenar 7 et 13 aient été des interventions réussies au Royaume-Uni et ailleurs, des vaccins améliorés seront nécessaires pour mieux contrôler la maladie pneumococcique. Les données de surveillance de la maladie pneumococcique invasive de Public Health England (anciennement Health Protection Agency) ont déjà indiqué qu'un remplacement de sérotype s'est produit après la mise en œuvre de Prevenar. L'étude précédente de l'investigateur, désignée ici sous le nom d'étude sur le portage du pneumocoque de Southampton (Nom complet « Comprendre les changements dans l'épidémiologie moléculaire des pneumocoques transportés dans le nasopharynx chez les enfants après l'introduction des vaccins conjugués contre le pneumocoque », REC n° 06/Q1704/105) , ont également montré un remplacement de sérotype au cours des trois premières années d'introduction de Prevenar 7. Les sérotypes observés au cours de l'étude SMART de l'investigateur (nom complet « Analyse de la communauté microbienne des voies respiratoires supérieures pour soutenir le développement d'une politique vaccinale efficace », REC n° 11/SC/0518) suggèrent de la même manière la survenue d'un remplacement de sérotype chez ces qui ont reçu le vaccin Prevenar en raison du faible nombre de types de vaccins trouvés dans l'ensemble de données de l'investigateur (données non encore publiées). Il n'y a actuellement pas suffisamment de preuves pour une utilisation plus large de Prevenar 13 chez les adolescents et les jeunes adultes.

Il a été démontré que l'introduction de vaccins contenant uniquement des sérotypes sélectionnés, comme c'est le cas avec Prevenar 7 et Prevenar 13, favorise le changement ou le remplacement de capsule de S. pneumoniae, ce qui permet d'échapper à l'immunité de l'hôte induite par le vaccin. Il est donc important de surveiller quels sérotypes de S. pneumoniae sont couramment à l'origine de la maladie. Il est également important d'analyser le nasopharynx comme une niche écologique car une réduction du portage des pneumocoques, due à Prevenar, pourrait conduire à un effet de remplacement tel que des pneumocoques de sérotypes non couverts par le vaccin ou d'autres espèces bactériennes/microbiennes pourraient remplir la niche. Il est donc également important d'obtenir des informations sur le portage d'autres bactéries/microbes tels que Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus et Neisseria meningitidis.

De nombreuses études se sont largement limitées à l'étude des pneumocoques pathogènes et devaient être complétées par des études sur le portage du pneumocoque telles que l'étude sur le portage du pneumocoque de Southampton par l'investigateur. L'étude sur le portage du pneumocoque de Southampton a commencé juste avant la mise en œuvre des vaccins conjugués contre le pneumocoque au Royaume-Uni et a terminé son huitième moment d'écouvillonnage au cours de l'hiver 2013/14. Il s'agissait de la seule étude longitudinale sur le portage pneumococcique de ce type au Royaume-Uni et, à la connaissance des enquêteurs, l'une des deux seules études longitudinales sur le portage dans le monde qui a débuté lors de l'introduction de Prevenar, l'autre se déroulant dans le Massachusetts, aux États-Unis. L'étude SMART de l'enquêteur donne un aperçu unique du portage bactérien dans la communauté dans tous les groupes d'âge et a fourni des informations qui nous permettront de mieux comprendre le portage bactérien. Les chercheurs pensent que de telles études sont d'une grande importance pour comprendre le portage des microbes, en particulier le portage pneumococcique, lors de la mise en œuvre des vaccins antipneumococciques conjugués.

L'étude pédiatrique sur le portage nasopharyngé par le vaccin conjugué contre le pneumocoque est un développement de l'étude sur le portage du pneumocoque de Southampton qui propose de continuer à contribuer au succès de l'introduction des vaccins conjugués contre le pneumocoque et, en fonction des conséquences biologiques de l'utilisation continue du vaccin, jouer un rôle rôle central dans le maintien de la confiance. L'étude contribuera également à fournir des informations pour la future politique vaccinale et le développement de vaccins à mesure que d'autres vaccins conjugués contre le pneumocoque, et en fait d'autres vaccins tels que le vaccin contre le méningocoque B, seront introduits. Bien que les vaccins Prevenar aient été des interventions réussies, réduisant les décès dus au pneumocoque chez les enfants de moins de 5 ans dans le monde d'environ 250 000 entre 2000 et 2008, il y avait encore 485 000 décès dus au pneumocoque chez les enfants de cette tranche d'âge rien qu'en 2008. Les vaccins conjugués devront être continuellement repensés afin de maintenir la suppression de la maladie pneumococcique. Il est donc important de continuer à recueillir des informations sur les sérotypes circulants et les types de séquences du portage et de les comparer aux pneumocoques pathogènes depuis la mise en œuvre de Prevenar et de les relier au développement et à l'introduction potentiels de nouveaux vaccins.

Hypothèse La population pneumococcique circulante du nasopharynx a des implications pour la maladie pneumococcique chez les enfants.

Objectifs

• pour obtenir une collection de pneumocoques et d'autres microbes d'importance connexe qui peuvent être utilisés pour aider à enquêter sur tout changement survenu dans l'épidémiologie de la maladie pneumococcique depuis l'introduction de Prevenar 13.
• d'utiliser des microbes isolés des voies respiratoires lors des études précédentes de l'investigateur (l'étude de portage pneumococcique de Southampton et l'étude SMART) pour approfondir l'étude du portage de microbes dont S. pneumoniae et les effets de Prevenar.
• utiliser toutes les souches isolées pour aider à comprendre les changements dans l'épidémiologie moléculaire des pneumocoques et d'autres espèces microbiennes pertinentes des voies respiratoires supérieures.

Questions de recherche

Cette étude vise à fournir des données clés qui continueront de soutenir la mise en œuvre des vaccins antipneumococciques. Les principaux résultats de cette étude sont les suivants :

• Contribuer à la compréhension de tout changement pouvant survenir dans la fréquence du portage nasopharyngé du pneumocoque et des microbes d'importance connexe et, au niveau moléculaire, comment ces changements ont pu se produire.
• Continuer à fournir des données sur l'épidémiologie moléculaire des pneumocoques véhiculés chez les jeunes enfants.
• Décrire l'impact indirect de Prevenar 13 sur le portage pneumococcique chez les jeunes enfants.
• Comparer l'épidémiologie génomique des pneumocoques de sérotype 3 dans le portage et la maladie dans le but d'identifier les raisons de l'inefficacité de Prevenar-13 contre ce sérotype.
• Comparer l'épidémiologie génomique des sérotypes non Prevenar 13 issus du portage et de la maladie avec les sérotypes Prevenar 13 dans le but d'identifier les différences dans leur potentiel de virulence.

Méthodes Le recrutement pour l'étude pédiatrique sur le portage nasopharyngé du vaccin conjugué post-pneumococcique aura lieu toute l'année. Les enquêteurs visent à recruter des enfants âgés de 4 ans et moins qui visitent soit le service de pédiatrie ambulatoire de l'hôpital universitaire Southampton NHS Foundation Trust, soit les sites et sites du Solent NHS Trust travaillant en partenariat avec le Solent NHS Trust. En analysant les pneumocoques et autres microbes importants recueillis dans le cadre de l'étude sur le portage du pneumocoque de Southampton, de l'étude SMART et de l'étude sur le portage nasopharyngé du vaccin conjugué post-pneumococcique pédiatrique, il sera possible d'examiner l'impact de la vaccination sur la population de pneumocoques et le portage global des microbes de intérêt pour une tranche d'âge à haut risque d'acquisition et de portage. Les écouvillons et/ou le contenu des écouvillons des participants et les microbes isolés des écouvillons des études ci-dessus seront conservés pendant toute la durée de ce projet. L'étude actuelle est transversale afin d'obtenir un «instantané» de la fréquence et des types de pneumocoques et d'autres microbes importants transportés chez les jeunes enfants.

Au cours de l'étude pédiatrique sur le portage nasopharyngé du vaccin conjugué contre le pneumocoque, des écouvillons de l'arrière du nez (écouvillons nasopharyngés) seront prélevés sur jusqu'à 2 000 enfants âgés de 4 ans et moins au cours de chaque année de l'étude. Les enquêteurs demanderont également de faire des prélèvements nasaux, mais ceux-ci seront facultatifs. Des écouvillons seront prélevés sur des enfants qui fréquentent / visitent déjà le service de pédiatrie ambulatoire de l'hôpital universitaire de Southampton NHS Foundation Trust ou des sites Solent NHS Trust et des sites travaillant en partenariat avec le Solent NHS Trust. L'écouvillonnage sera effectué selon un protocole modifié de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les écouvillons seront prélevés soit par un professionnel de la santé formé (c. assistants d'essais cliniques) et soumis à l'équipe de recherche du projet pour un isolement bactérien sélectif et des tests tels que l'analyse moléculaire. Comme c'était la pratique pour l'étude sur le portage du pneumocoque de Southampton et l'étude SMART, les écouvillons seront prélevés uniquement à des fins de recherche et seront immédiatement anonymisés ; il n'y aura pas d'identifiant du patient sur les écouvillons. Les écouvillons seront apportés à l'équipe de recherche de l'hôpital universitaire Southampton NHS Foundation Trust et traités dans les 48 heures suivant leur prélèvement. Le contenu restant des nouveaux écouvillons collectés dans le cadre de l'étude sera stocké dans des supports de stockage microbiens pour l'analyse future de l'ADN microbien uniquement - aucun ADN humain ne sera analysé à aucun moment. À ce stade, les écouvillons seront éliminés selon les pratiques normales de l'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Les plaques de milieux sélectifs seront examinées après incubation pour la présence de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus α hémolytique, Neisseria meningitidis et Moraxella catarrhalis. Si une plaque montre une croissance de l'une de ces bactéries, les colonies individuelles seront sous-cultivées puis congelées pour une analyse future, par ex. pour déterminer la fréquence de portage de plusieurs sérotypes et types de séquences. Toute bactérie/microbe isolé sera considéré comme un don à l'étude de recherche. Ces informations figurent sur la fiche patient. Si un participant se retire de l'étude, les bactéries isolées de son écouvillon seront détruites.

Les enquêteurs demanderont également aux parents / tuteurs de remplir un court questionnaire demandant des données démographiques de base, l'historique des vaccins, des informations sur la maladie récente et l'utilisation récente d'antibiotiques. Cela nous permet de comprendre l'impact de l'âge, des données démographiques et/ou des antécédents de vaccins et d'antibiotiques sur le portage de microbes respiratoires spécifiques.

L'analyse sera effectuée à l'aide des bactéries isolées et du contenu des écouvillons stockés dans des supports de stockage microbiens dans le cadre de cette étude pédiatrique sur le portage nasopharyngé du vaccin conjugué post-pneumococcique, ainsi que des bactéries isolées et stockées pendant l'étude sur le portage pneumococcique de Southampton et l'étude SMART pour enquêter sur le portage de microbes dont S. pneumoniae et les effets de Prevenar.

Échantillonnage et puissance statistique Le design de l'étude est transversal. Les enfants âgés de 4 ans et moins seront échantillonnés. Jusqu'à 1 000 participants seront recrutés chaque hiver (d'octobre à mars), jusqu'à l'hiver 2019/2020, date à laquelle un recrutement sera effectué toute l'année et jusqu'à 2 000 participants seront recrutés chaque année. Les parents des participants potentiels seront approchés par un professionnel de la santé qualifié ou un membre de l'équipe de l'étude dans la salle d'accueil/d'attente du service de consultations externes pédiatriques de l'hôpital universitaire de Southampton NHS Foundation Trust ou des sites Solent NHS Trust et des sites travaillant en partenariat avec le Solent Fiducie du NHS. Tous les participants seront âgés de 4 ans et moins; par conséquent, les parents ou le tuteur légal seront invités à fournir un consentement éclairé pour la participation de leur enfant à l'étude. Le consentement éclairé sera pris après avoir pris le temps de lire la fiche d'information fournie et sera donc basé sur les informations fournies dans la fiche d'information et sur la possibilité d'interroger le personnel de l'étude. L'entrée à l'étude sera volontaire.

Les études précédentes de l'investigateur sur le portage du pneumocoque ont révélé un taux de portage moyen d'environ 30 %. Les enquêteurs avaient précédemment supposé que l'introduction des vaccins conjugués contre le pneumocoque entraînerait une réduction du taux de portage du pneumocoque en raison d'une réduction des sérotypes inclus dans les vaccins. Bien qu'il y ait eu une réduction de ces sérotypes, une augmentation concomitante des sérotypes non vaccinaux s'est produite. Pour la présente étude, les investigateurs ont donc supposé que le taux global de portage pneumococcique resterait à 30 %. Afin de détecter un taux de portage de 30 % (avec une largeur d'IC ​​à 95 % de 5 % des deux côtés du taux de portage), les enquêteurs auront besoin d'au moins 340 participants par hiver (permettant à un taux d'erreur de 5 % de se produire pendant la culture) . Pour détecter des sérotypes rares avec un taux de portage aussi bas que 2 % (avec une largeur d'IC ​​à 95 % de 1 % des deux côtés du taux de portage), les enquêteurs auront besoin d'au moins 793 participants par hiver, ce qui permettra à un taux d'erreur de 5 % de se produire pendant culture). Cependant, comme il s'agit d'une étude pragmatique dans laquelle l'épidémiologie future du portage du pneumocoque est inconnue, avec ou sans mise en œuvre d'un nouveau vaccin, les chercheurs prévoient que jusqu'à 1 000 participants par hiver seront nécessaires pour détecter des changements significatifs de la précision pré-spécifiée dans le taux de portage global du pneumocoque et/ou taux de portage d'un sérotype spécifique. Cela nous permettra alors de détecter un taux de portage global aussi bas que 3 % (avec une largeur d'IC ​​à 95 % de 1 % des deux côtés du taux de portage). L'augmentation du recrutement de 2000 participants par an permet la détection d'une prévalence de portage de 30 % (avec une largeur d'IC ​​à 95 % de 2 % des deux côtés du taux de portage permettant un taux d'erreur de 5 % pendant la culture).

Un calcul de puissance a été effectué par un statisticien de l'Université de Southampton.

Calendrier L'étude a débuté le 10 novembre 2014 et recrutera/écouvillonnera pendant 8 ans (à la suite d'une prolongation ayant reçu l'approbation du REC le 22 mars 2016 et d'une prolongation ayant reçu l'approbation du REC le 2 septembre 2019 et l'approbation de la HRA le 23 août 2019). Le recrutement et l'écouvillonnage ont eu lieu pendant les hivers (octobre à mars) de 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19 puis toute l'année d'octobre 2019 à mars 2022 (conformément à l'amendement soumis mars 2020). Ce recrutement prolongé permet la surveillance toute l'année de S. pneumoniae pour détecter la fluctuation du portage. En réponse à l'épidémie de COVID-19, il permet également la détection des microbes circulants à potentiel épidémique, épidémique et pandémique. L'étude se terminera le 31 mars 2027 afin de laisser suffisamment de temps pour l'analyse.

Tous les prélèvements auront lieu au sein du service des patients externes de l'hôpital universitaire Southampton Foundation NHS Trust (ou du centre de recherche clinique du NIHR s'il n'y a pas de chambres disponibles dans le service des patients externes) ou sur les sites du Solent NHS Trust et sur les sites travaillant en partenariat avec le Solent NHS Trust . Les travaux académiques auront lieu au sein de la Faculté de médecine de l'Université de Southampton et dans des centres collaborateurs tels que le Wellcome Trust Sanger Institute de Cambridge.