Pædiatrisk post-pneumokokkonjugatvaccine Nasopharyngeal transportundersøgelse

Streptococcus pneumoniae (pneumokokken) er en vigtig årsag til lungebetændelse, meningitis og bakteriæmi på verdensplan. Forebyggelse af invasiv pneumokoksygdom (IPD) ved immunisering har været en central folkesundhedsprioritet. Konjugerede vacciner har gode resultater med at udrydde transport af bakterier samt beskytte mod sygdom, fordi de fremkalder et T-celleafhængigt respons. Af denne grund er de også effektive hos børn under 2 år. Den første pneumokokkonjugatvaccine, Prevenar 7, blev godkendt i Storbritannien i 2001 og blev tilføjet til den rutinemæssige britiske børnevaccinationsplan den 4. september 2006. Prevenar 13 erstattede Prevenar 7 fra 1. april 2010.

I USA var Prevenar 7 en vellykket intervention, hvilket resulterede i fald i barndoms IPD med 69 %, hvilket ikke var overraskende i betragtning af, at serotyper inkluderet i vaccinen (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F og 23F) var blevet rapporteret at forårsage 70 % af al IPD hos små børn. Fald i IPD blandt den voksne befolkning var højere end forudsagt, hvilket menes at have været på grund af flokimmunitet. Desværre var dette også sideløbende med en stigning i sygdom forårsaget af ikke-vaccinetyper eller vaccine-relaterede serotyper, som havde ændret deres beskyttende kapsel (undergået kapselskift), såsom erhvervelsen af ​​19A kapsellocus af en tidligere serotype 4 klon.

Introduktionen af ​​Prevenar 7 i den britiske børnevaccinationsplan førte til en signifikant reduktion af pneumokoksygdom blandt børn i Storbritannien, og tidlige data efter introduktionen af ​​Prevenar 13 tyder på et yderligere fald i pneumokok-bære og sygdom på grund af de yderligere seks serotyper indeholdt i vaccinen. Nylige undersøgelser i Storbritannien har karakteriseret samlinger af pneumokokker i et forsøg på bedre at forstå den klonale fordeling af serotyper og sekvenstyper. Sådanne undersøgelser er vigtige, da pneumokokker er meget transformerbare, og der er rigeligt med bevis for kapselskift og serotypeudskiftning blandt pneumokokker.

Selvom Prevenar 7 og 13 har været vellykkede interventioner i Storbritannien og andre steder, vil der være behov for forbedrede vacciner for yderligere at kontrollere pneumokoksygdom. Public Health England (tidligere Health Protection Agency) overvågningsdata af invasiv pneumokoksygdom har allerede indikeret, at serotypeudskiftning er sket efter implementeringen af ​​Prevenar. Efterforskerens tidligere undersøgelse, her refereret til som Southampton pneumokok-bæreundersøgelsen (Fuldt navn 'Forståelse af ændringer i den molekylære epidemiologi af pneumokokker båret i nasopharynx blandt børn efter introduktionen af ​​pneumokokkonjugatvacciner', REC nr. 06/Q105704/11) , viste også serotype-erstatning i løbet af de første tre år af Prevenar 7-introduktionen. De serotyper, der blev set under investigatorens SMART-studie (fuldt navn 'Analyse af det mikrobielle samfund i de øvre luftveje for at understøtte udviklingen af ​​en effektiv vaccinepolitik', REC nr. 11/SC/0518) antyder ligeledes forekomsten af ​​serotype-erstatning i de som har fået Prevenar-vaccinen på grund af det lave niveau af vaccinetyper fundet i investigatorens datasæt (data endnu ikke offentliggjort). Der er i øjeblikket ikke tilstrækkelig evidens for den bredere brug af Prevenar 13 hos teenagere og yngre voksne.

Introduktionen af ​​vacciner, der kun indeholder udvalgte serotyper, som det er tilfældet med Prevenar 7 og Prevenar 13, har vist sig at fremme S. pneumoniae kapselskift eller kapselerstatning, hvilket muliggør unddragelse af vaccineinduceret værtsimmunitet. Det er derfor vigtigt at overvåge, hvilke serotyper af S. pneumoniae, der almindeligvis forårsager sygdom. Det er også vigtigt at analysere næsesvælget som en økologisk niche, fordi en reduktion i transporten af ​​pneumokokker, som følge af Prevenar, kan føre til en erstatningseffekt, således at pneumokokker af serotyper, der ikke er dækket af vaccinen eller andre bakterie-/mikroberarter, kan udfylde niche. Det er derfor også vigtigt at få information om transport af andre bakterier/mikrober såsom Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus og Neisseria meningitidis.

Mange undersøgelser har stort set været begrænset til at studere sygdomsfremkaldende pneumokokker og skulle suppleres med pneumokok-bæreundersøgelser, såsom investigatorens Southampton-pneumokok-bæreundersøgelse. Southampton pneumokok-bæreundersøgelsen startede umiddelbart før implementeringen af ​​pneumokokkonjugatvacciner i Storbritannien og afsluttede sit ottende podningstidspunkt i vinteren 2013/14. Det var den eneste longitudinelle pneumokok-transportundersøgelse af sin art i Storbritannien og er, så vidt efterforskerne ved, en af ​​kun to longitudinelle transportundersøgelser globalt, der begyndte, da Prevenar blev introduceret, den anden i Massachusetts, USA. Efterforskerens SMART-undersøgelse giver et unikt øjebliksbillede af bakteriel transport i samfundet i alle aldersgrupper og har givet information, som vil gøre os i stand til bedre at forstå bakteriel transport. Forskerne mener, at sådanne undersøgelser er af stor betydning for forståelsen af ​​transporten af ​​mikrober, især pneumokok-transport, under implementeringen af ​​pneumokokkonjugatvacciner.

Den pædiatriske post-pneumokok-konjugatvaccine-nasopharyngeal transportundersøgelse er en udvikling af Southampton-pneumokok-transportundersøgelsen, som foreslår at fortsætte med at bidrage til succesen med introduktionen af ​​pneumokokkonjugatvacciner og, afhængigt af de biologiske konsekvenser af igangværende vaccinebrug, spille en central rolle i at bevare tilliden. Undersøgelsen vil også hjælpe med at give information til fremtidig vaccinepolitik og vaccineudvikling, efterhånden som yderligere pneumokok-konjugatvacciner, og faktisk andre vacciner, såsom meningokok B-vaccinen, introduceres. Selvom Prevenar-vacciner har været vellykkede interventioner, der reducerede pneumokokdødsfald for børn under 5 år globalt med anslået 250.000 mellem 2000 og 2008, var der stadig rapporterede 485.000 pneumokokdødsfald hos børn i denne aldersgruppe alene i 2008. Konjugerede vacciner skal løbende redesignes for at opretholde suppression af pneumokoksygdom. Det er derfor vigtigt at fortsætte med at indhente information om cirkulerende serotyper og sekvenstyper fra transport og sammenligne disse med sygdomsfremkaldende pneumokokker siden implementeringen af ​​Prevenar og relatere dette til den potentielle udvikling og introduktion af nye vacciner.

Hypotese Den cirkulerende pneumokokpopulation i nasopharynx har betydning for pneumokoksygdom hos børn.

Mål

• at få en samling af pneumokokker og andre mikrober af beslægtet betydning, der kan bruges til at hjælpe med at undersøge eventuelle ændringer, der forekommer i epidemiologien af ​​pneumokoksygdomme siden introduktionen af ​​Prevenar 13.
• at bruge mikrober isoleret fra luftvejene under investigatorens tidligere undersøgelser (Southampton pneumokok-bæreundersøgelsen og SMART-undersøgelsen) til yderligere at undersøge transporten af ​​mikrober, herunder S. pneumoniae og virkningerne af Prevenar.
• at bruge alle isolerede stammer til at hjælpe med at forstå ændringer i den molekylære epidemiologi af pneumokokker og andre relevante mikrobearter i de øvre luftveje.

Forskningsspørgsmål

Denne undersøgelse har til formål at levere nøgledata, som fortsat vil understøtte implementeringen af ​​pneumokokvacciner. De vigtigste resultater fra denne undersøgelse er:

• At bidrage til at forstå eventuelle ændringer, der kan finde sted i hyppigheden af ​​nasopharyngeal transport af pneumococcus og mikrober af beslægtet betydning, og på molekylært niveau, hvordan disse ændringer kan være opstået.
• At fortsætte med at levere data om den molekylære epidemiologi af bårne pneumokokker hos små børn.
• At beskrive den indirekte indvirkning af Prevenar 13 på pneumokokbære hos små børn.
• At sammenligne den genomiske epidemiologi af serotype 3 pneumokokker i transport og sygdom med det formål at identificere årsager til ineffektiviteten af ​​Prevenar-13 mod denne serotype.
• At sammenligne den genomiske epidemiologi af ikke-Prevenar 13 serotyper fra transport og sygdom med Prevenar 13 serotyper med det formål at identificere forskelle i deres virulenspotentiale.

Metoder Rekruttering til pædiatrisk post-pneumokok-konjugatvaccine-nasopharyngeal transportundersøgelse vil finde sted året rundt. Efterforskerne sigter mod at rekruttere børn i alderen 4 år og derunder, som besøger enten den pædiatriske ambulatorieafdeling på University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trust-steder og -steder, der arbejder i samarbejde med Solent NHS Trust. Ved at analysere pneumokokker og andre vigtige mikrober indsamlet fra Southampton pneumokok-bæreundersøgelsen, SMART-studiet og den pædiatriske post-pneumokok-konjugatvaccine nasopharyngeal transportundersøgelse, vil det være muligt at undersøge effekten af ​​immunisering på pneumokokpopulationen og den samlede transport af mikrober af interesse for en aldersgruppe med høj risiko for erhvervelse og transport. Podninger og/eller podepindeindhold fra deltagere og mikroberne isoleret fra podninger fra ovennævnte undersøgelser vil blive opbevaret i løbet af dette projekt. Den aktuelle undersøgelse er tværsnit for at få et 'øjebliksbillede' af hyppigheden og typerne af pneumokokker og andre vigtige mikrober, der bæres blandt små børn.

Under den pædiatriske post-pneumokok-konjugatvaccine-nasopharyngeal transportundersøgelse vil der blive taget podninger fra næseryggen (Nasopharyngeale podninger) fra op til 2.000 børn i alderen 4 år og derunder i hvert år af undersøgelsen. Efterforskerne vil også bede om at tage næsepodninger, men disse vil være valgfrie. Podninger vil blive taget fra børn, der allerede går på/besøger den pædiatriske ambulatorieafdeling på University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trust-steder og -steder, der arbejder i samarbejde med Solent NHS Trust. Podning vil blive udført efter en ændret protokol fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO). Podninger vil blive indsamlet af enten en uddannet sundhedsperson (dvs. en forskningssygeplejerske, sundhedsassistent, medicinstuderende, læge) eller et uddannet medlem af undersøgelsesteamet (dvs. kliniske forsøgsassistenter) og indsendt til projektets forskningsteam til selektiv bakteriel isolering og testning såsom molekylær analyse. Som det var praksis for Southampton pneumokok-transportundersøgelsen og SMART-undersøgelsen, vil podninger udelukkende blive taget til forskningsformål og vil straks blive anonymiseret; der vil ikke være nogen patientidentifikation på podepindene. Podninger vil blive taget til forskerholdet på University Hospital Southampton NHS Foundation Trust og behandlet inden for 48 timer efter at de er taget. Det resterende indhold af nye podninger indsamlet som en del af undersøgelsen vil blive opbevaret i mikrobielle lagringsmedier kun til fremtidig analyse af mikrobe-DNA - intet menneskeligt DNA vil blive analyseret på noget tidspunkt. På dette stadium vil podepindene blive bortskaffet ved brug af den normale praksis fra University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. De selektive medieplader vil efter inkubation blive undersøgt for tilstedeværelsen af ​​Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, α-hæmolytisk Streptococcus, Neisseria meningitidis og Moraxella catarrhalis. Hvis en plade viser vækst af nogen af ​​disse bakterier, vil individuelle kolonier blive sub-dyrket og efterfølgende frosset til fremtidig analyse, f.eks. at bestemme hyppigheden af ​​transport af flere serotyper og sekvenstyper. Enhver isoleret bakterie/mikrober vil blive betragtet som en gave til forskningsstudiet. Disse oplysninger er angivet på patientinformationsbladet. Hvis en deltager trækker sig fra undersøgelsen, vil bakterierne, der er isoleret fra deres podning, blive ødelagt.

Efterforskerne vil også bede forældre/værger om at udfylde et kort spørgeskema, der anmoder om grundlæggende demografiske data, vaccinehistorie, oplysninger om nylig sygdom og nylig brug af antibiotika. Dette er for at hjælpe os med at forstå indvirkningen af ​​alder, demografiske data og/eller vaccine- og antibiotikahistorie på transporten af ​​specifikke respiratoriske mikrober.

Analyse vil blive udført ved hjælp af de isolerede bakterier og indholdet af podning opbevaret i mikrobielle opbevaringsmedier som en del af denne pædiatriske post-pneumokok-konjugatvaccine-nasopharyngeal transportundersøgelse, såvel som bakterier, der er isoleret og opbevaret under Southampton-pneumokok-bæreundersøgelsen og SMART-undersøgelsen for at undersøge transport af mikrober, herunder S. pneumoniae og virkningerne af Prevenar.

Sampling og statistisk magt Undersøgelsesdesignet er tværsnit. Børn på 4 år og derunder vil blive prøvet. Op til 1.000 deltagere vil blive rekrutteret hver vinter (oktober til marts), indtil vinteren 2019/2020, hvorefter der vil blive rekrutteret året rundt, og op til 2000 deltagere vil blive rekrutteret hvert år. Forældrene til potentielle deltagere vil blive kontaktet af en uddannet sundhedspersonale eller et medlem af undersøgelsesteamet i receptionen/venteværelset på den pædiatriske ambulatorieafdeling på University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trust-steder og -steder, der arbejder i partnerskab med Solent NHS Trust. Alle deltagere vil være i alderen 4 år og derunder; derfor vil forældrene eller værgen blive bedt om at give informeret samtykke til deres barns deltagelse i undersøgelsen. Informeret samtykke vil blive afgivet efter at have haft tid til at læse det udleverede informationsark og vil derfor være baseret på oplysningerne i informationsbladet og muligheden for at udspørge undersøgelsens personale. Adgang til undersøgelsen vil være frivillig.

Efterforskerens tidligere pneumokok-bæreundersøgelser har fundet en gennemsnitlig transportrate på cirka 30 %. Efterforskerne havde tidligere antaget, at introduktionen af ​​pneumokokkonjugatvacciner ville føre til en reduktion i pneumokok-transportraten på grund af en reduktion i serotyper inkluderet i vaccinerne. Selvom der var en reduktion i disse serotyper, forekom en samtidig stigning af ikke-vaccine serotyper. For nærværende undersøgelse har efterforskerne derfor antaget, at den samlede pneumokok-transportrate vil forblive på 30 %. For at detektere en transportrate på 30 % (med 95 % CI-bredde på 5 % på begge sider af transportraten) vil efterforskerne kræve mindst 340 deltagere pr. vinter (hvilket tillader en fejlrate på 5 % at forekomme under dyrkningen) . For at detektere sjældne serotyper med en transportrate så lav som 2 % (med 95 % CI-bredde på 1 % på begge sider af transportfrekvensen) vil efterforskerne kræve mindst 793 deltagere pr. vinter, hvilket tillader en fejlrate på 5 % i løbet af dyrkning). Men da dette er en pragmatisk undersøgelse, hvor den fremtidige epidemiologi af pneumokokbærelighed er ukendt, med eller uden yderligere ny vaccineimplementering, forventer efterforskerne, at op til 1.000 deltagere pr. vinter vil være nødvendige for at opdage væsentlige ændringer i den forudspecificerede præcision i samlet pneumokok-transportrate og/eller specifik serotype-transportrate. Dette vil så gøre os i stand til at detektere en samlet transporthastighed så lav som 3 % (med 95 % CI-bredde på 1 % på begge sider af transporthastigheden). Øget rekruttering af 2000 deltagere om året giver mulighed for påvisning af vognprævalens på 30 % (med 95 % CI-bredde på 2 % på begge sider af vognraten, hvilket tillader en fejlrate på 5 % at forekomme under dyrkning).

En effektberegning blev udført af en statistiker ved University of Southampton.

Tidsplan Undersøgelsen startede den 10. november 2014 og vil rekruttere/swab i 8 år (som følge af en forlængelse givet REC-godkendelse 22. marts 2016 og en forlængelse givet REC-godkendelse 2. september 2019 og HRA-godkendelse 23. august 2019). Rekruttering og svabning fandt sted i vintrene (oktober til marts) 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19 og derefter året rundt fra oktober 2019 til marts 2022 (i henhold til den indsendte ændring). marts 2020). Denne udvidede rekruttering gør det muligt at overvåge S. pneumoniae året rundt for at detektere svingninger i transporten. Som reaktion på COVID-19-udbruddet tillader det også påvisning af cirkulerende mikrober med udbrud, epidemier og pandemipotentiale. Undersøgelsen afsluttes den 31. marts 2027 for at give tilstrækkelig tid til analyse.

Al prøveudtagning vil finde sted inden for ambulant afdeling på University Hospital Southampton Foundation NHS Trust (eller NIHR Clinical Research Facility, hvis der ikke er ledige værelser i ambulatoriet) eller på Solent NHS Trust-steder og -steder, der arbejder i partnerskab med Solent NHS Trust . Akademisk arbejde vil finde sted inden for det medicinske fakultet, University of Southampton og på samarbejdscentre såsom Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge.