Pädiatrische Post-Pneumokokken-Konjugatimpfstoff-Nasopharynx-Beförderungsstudie

Streptococcus pneumoniae (der Pneumokokkus) ist weltweit eine wichtige Ursache für Lungenentzündung, Meningitis und Bakteriämie. Die Prävention der invasiven Pneumokokken-Erkrankung (IPD) durch Immunisierung ist eine der wichtigsten Prioritäten der öffentlichen Gesundheit. Konjugatimpfstoffe haben eine gute Bilanz bei der Ausrottung der Übertragung von Bakterien sowie beim Schutz vor Krankheiten, da sie eine T-Zell-abhängige Reaktion hervorrufen. Aus diesem Grund sind sie auch bei Kindern unter 2 Jahren wirksam. Der erste Pneumokokken-Konjugatimpfstoff, Prevenar 7, wurde 2001 im Vereinigten Königreich zugelassen und am 4. September 2006 in den britischen Routineimpfplan für Kinder aufgenommen. Prevenar 13 hat Prevenar 7 ab dem 1. April 2010 ersetzt.

In den USA war Prevenar 7 eine erfolgreiche Intervention, die zu einer Verringerung der IPD bei Kindern um 69 % führte, was nicht überraschend war, wenn man bedenkt, dass die im Impfstoff enthaltenen Serotypen (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F und 23F) als Ursache berichtet wurden 70 % aller IPD bei kleinen Kindern. Der Rückgang der IPD in der erwachsenen Bevölkerung war höher als vorhergesagt, was vermutlich auf die Herdenimmunität zurückzuführen ist. Leider ging dies auch mit einer Zunahme von Krankheiten einher, die durch Nicht-Impfstoff-Typen oder mit Impfstoff in Verbindung stehende Serotypen verursacht wurden, die ihre Schutzkapsel verändert hatten (Kapselumschaltung), wie z.

Die Einführung von Prevenar 7 in den britischen Impfplan für Kinder führte zu einer signifikanten Verringerung der Pneumokokken-Erkrankungen bei Kindern im Vereinigten Königreich, und erste Daten nach der Einführung von Prevenar 13 deuten auf einen weiteren Rückgang der Übertragung und Erkrankung durch Pneumokokken aufgrund der darin enthaltenen zusätzlichen sechs Serotypen hin der Impfstoff. Jüngste Studien in Großbritannien haben Sammlungen von Pneumokokken charakterisiert, um die klonale Verteilung von Serotypen und Sequenztypen besser zu verstehen. Solche Studien sind wichtig, da Pneumokokken in hohem Maße transformierbar sind, wobei es zahlreiche Hinweise auf Kapselwechsel und Serotypersatz bei Pneumokokken gibt.

Obwohl Prevenar 7 und 13 erfolgreiche Interventionen im Vereinigten Königreich und anderswo waren, werden verbesserte Impfstoffe benötigt, um die Pneumokokken-Erkrankung weiter zu kontrollieren. Die Überwachungsdaten der Public Health England (ehemals Health Protection Agency) über invasive Pneumokokken-Erkrankungen haben bereits darauf hingewiesen, dass nach der Einführung von Prevenar eine Serotyp-Ersetzung stattgefunden hat. Die frühere Studie des Prüfarztes, die hier als Southampton-Pneumokokken-Beförderungsstudie bezeichnet wird (vollständiger Name: „Veränderungen in der molekularen Epidemiologie von Pneumokokken, die im Nasopharynx bei Kindern getragen werden, nach der Einführung von Pneumokokken-Konjugat-Impfstoffen“, REC Nr. 06/Q1704/105) , zeigte in den ersten drei Jahren der Einführung von Prevenar 7 auch einen Serotypaustausch. Die während der SMART-Studie des Prüfarztes beobachteten Serotypen (vollständiger Name „Analyse der mikrobiellen Gemeinschaft der oberen Atemwege zur Unterstützung der Entwicklung einer wirksamen Impfstrategie“, REC Nr. 11/SC/0518) weisen ebenfalls auf das Auftreten eines Serotyp-Ersatzes bei diesen hin die den Prevenar-Impfstoff erhalten haben, da im Datensatz des Prüfarztes nur wenige Impfstofftypen gefunden wurden (Daten noch nicht veröffentlicht). Derzeit gibt es keine ausreichenden Beweise für die breitere Anwendung von Prevenar 13 bei Teenagern und jüngeren Erwachsenen.

Es hat sich gezeigt, dass die Einführung von Impfstoffen, die nur ausgewählte Serotypen enthalten, wie im Fall von Prevenar 7 und Prevenar 13, den Kapselwechsel oder Kapselaustausch von S. pneumoniae fördert, was die Umgehung der impfstoffinduzierten Wirtsimmunität ermöglicht. Es ist daher wichtig zu überwachen, welche Serotypen von S. pneumoniae häufig Krankheiten verursachen. Es ist auch wichtig, den Nasopharynx als ökologische Nische zu analysieren, da eine Verringerung der Pneumokokken-Beförderung durch Prevenar zu einem Ersatzeffekt führen könnte, so dass Pneumokokken von Serotypen, die nicht durch den Impfstoff abgedeckt sind, oder andere Bakterien-/Mikrobenspezies den Nasopharynx füllen könnten Nische. Daher ist es auch wichtig, Informationen über den Transport anderer Bakterien/Mikroben wie Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus und Neisseria meningitidis zu gewinnen.

Viele Studien waren weitgehend auf die Untersuchung von krankheitsverursachenden Pneumokokken beschränkt und mussten durch Pneumokokken-Trägerstudien wie die Southampton-Pneumokokken-Trägerstudie des Prüfarztes ergänzt werden. Die Pneumokokken-Transportstudie in Southampton begann unmittelbar vor der Einführung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen im Vereinigten Königreich und schloss im Winter 2013/14 ihren achten Abstrichzeitpunkt ab. Es war die einzige longitudinale Pneumokokken-Verschleppungsstudie dieser Art im Vereinigten Königreich und ist nach Kenntnis der Forscher eine von nur zwei longitudinalen Verschleppungsstudien weltweit, die mit der Einführung von Prevenar begannen, die andere in Massachusetts, USA. Die SMART-Studie des Forschers gibt eine einzigartige Momentaufnahme der bakteriellen Übertragung in der Gemeinschaft in allen Altersgruppen und liefert Informationen, die es uns ermöglichen, die bakterielle Übertragung besser zu verstehen. Die Forscher glauben, dass solche Studien für das Verständnis der Übertragung von Mikroben, insbesondere der Übertragung von Pneumokokken, während der Implementierung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen von großer Bedeutung sind.

Die pädiatrische Post-Pneumokokken-Konjugatimpfstoff-Nasopharynx-Transportstudie ist eine Weiterentwicklung der Southampton-Pneumokokken-Transportstudie, die beabsichtigt, weiterhin zum Erfolg der Einführung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen beizutragen und, abhängig von den biologischen Folgen der laufenden Impfung, eine Rolle zu spielen zentrale Rolle bei der Vertrauenserhaltung. Die Studie wird auch dazu beitragen, Informationen für die zukünftige Impfstoffpolitik und Impfstoffentwicklung bereitzustellen, da weitere Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe und tatsächlich andere Impfstoffe wie der Meningokokken-B-Impfstoff eingeführt werden. Obwohl die Impfstoffe von Prevenar erfolgreiche Interventionen waren und zwischen 2000 und 2008 die Pneumokokken-Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren weltweit um schätzungsweise 250.000 reduzierten, gab es allein im Jahr 2008 immer noch 485.000 Pneumokokken-Todesfälle bei Kindern dieser Altersgruppe. Konjugatimpfstoffe müssen kontinuierlich überarbeitet werden, um die Unterdrückung der Pneumokokken-Erkrankung aufrechtzuerhalten. Daher ist es wichtig, seit der Einführung von Prevenar weiterhin Informationen über zirkulierende Serotypen und Sequenztypen aus dem Transport zu sammeln und diese mit krankheitsverursachenden Pneumokokken zu vergleichen und dies mit der möglichen Entwicklung und Einführung neuer Impfstoffe in Beziehung zu setzen.

Hypothese Die zirkulierende Pneumokokken-Population des Nasopharynx hat Auswirkungen auf die Pneumokokken-Erkrankung bei Kindern.

Ziele

• um eine Sammlung von Pneumokokken und anderen Mikroben von ähnlicher Bedeutung zusammenzustellen, die zur Untersuchung von Veränderungen in der Epidemiologie der Pneumokokken-Erkrankung seit der Einführung von Prevenar 13 verwendet werden kann.
• Verwendung von Mikroben, die während früherer Studien des Prüfarztes (der Southampton-Pneumokokken-Beförderungsstudie und der SMART-Studie) aus den Atemwegen isoliert wurden, um die Beförderung von Mikroben, einschließlich S. pneumoniae, und die Wirkungen von Prevenar weiter zu untersuchen.
• alle isolierten Stämme zu verwenden, um Veränderungen in der molekularen Epidemiologie von Pneumokokken und anderen relevanten Mikrobenarten der oberen Atemwege zu verstehen.

Forschungsfragen

Ziel dieser Studie ist es, Schlüsseldaten bereitzustellen, die die Implementierung von Pneumokokken-Impfstoffen weiterhin unterstützen werden. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie sind:

• Beitrag zum Verständnis von Änderungen, die bei der Häufigkeit der nasopharyngealen Beförderung von Pneumokokken und Mikroben von ähnlicher Bedeutung auftreten können, und auf molekularer Ebene, wie diese Änderungen aufgetreten sein können.
• Weitere Bereitstellung von Daten zur molekularen Epidemiologie eingeschleppter Pneumokokken bei Kleinkindern.
• Beschreibung der indirekten Auswirkung von Prevenar 13 auf die Pneumokokken-Besiedlung bei kleinen Kindern.
• Vergleich der genomischen Epidemiologie von Pneumokokken des Serotyps 3 bei Träger und Krankheit mit dem Ziel, Gründe für die Unwirksamkeit von Prevenar-13 gegen diesen Serotyp zu identifizieren.
• Vergleich der genomischen Epidemiologie von Nicht-Prevenar 13-Serotypen aus Verschleppung und Krankheit mit Prevenar 13-Serotypen mit dem Ziel, Unterschiede in ihrem Virulenzpotenzial zu identifizieren.

Methoden Die Rekrutierung für die pädiatrische Post-Pneumokokken-Konjugatimpfstoff-Nasopharynx-Transportstudie wird das ganze Jahr über stattfinden. Die Ermittler zielen darauf ab, Kinder im Alter von 4 Jahren und darunter zu rekrutieren, die entweder die pädiatrische Ambulanz des University Hospital Southampton NHS Foundation Trust oder die Standorte des Solent NHS Trust und Standorte besuchen, die mit dem Solent NHS Trust zusammenarbeiten. Durch die Analyse von Pneumokokken und anderen wichtigen Mikroben aus der Southampton-Pneumokokken-Verschleppungsstudie, der SMART-Studie und der pädiatrischen Post-Pneumokokken-Konjugatimpfstoff-Nasopharynx-Verschleppungsstudie wird es möglich sein, die Auswirkungen der Immunisierung auf die Pneumokokkenpopulation und die Gesamtverschleppung von Mikroben zu untersuchen Interesse an einer Altersgruppe mit hohem Anschaffungs- und Beförderungsrisiko. Abstriche und/oder Abstrichinhalte von Teilnehmern und die aus Abstrichen aus den oben genannten Studien isolierten Mikroben werden für die Dauer dieses Projekts aufbewahrt. Bei der aktuellen Studie handelt es sich um eine Querschnittsstudie, um eine „Momentaufnahme“ der Häufigkeit und Art von Pneumokokken und anderen wichtigen Mikroben zu erhalten, die von Kleinkindern übertragen werden.

Während der pädiatrischen Post-Pneumokokken-Konjugatimpfstoff-Nasopharynx-Transportstudie werden in jedem Jahr der Studie bis zu 2.000 Kindern im Alter von 4 Jahren und darunter Abstriche vom Nasenrücken (Nasopharynx-Abstrich) entnommen. Die Ermittler werden auch darum bitten, Nasenabstriche zu nehmen, aber diese sind optional. Abstriche werden von Kindern genommen, die bereits die pädiatrische Ambulanz des University Hospital Southampton NHS Foundation Trust oder Standorte des Solent NHS Trust und Standorte, die mit dem Solent NHS Trust zusammenarbeiten, besuchen/besuchen. Der Abstrich wird nach einem modifizierten Protokoll der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführt. Abstriche werden entweder von einem ausgebildeten medizinischen Fachpersonal (d. h. einer Forschungskrankenschwester, einem medizinischen Assistenten, einem Medizinstudenten, einem Arzt) oder einem geschulten Mitglied des Studienteams (d. h. Assistenten für klinische Studien) und dem Forschungsteam des Projekts zur selektiven Bakterienisolierung und zum Testen wie z. B. Molekularanalyse vorgelegt. Wie bei der Pneumokokken-Transportstudie in Southampton und der SMART-Studie werden Abstriche ausschließlich zu Forschungszwecken entnommen und sofort anonymisiert; Auf den Tupfern befindet sich keine Patientenkennung. Die Abstriche werden zum Forschungsteam des University Hospital Southampton NHS Foundation Trust gebracht und innerhalb von 48 Stunden nach der Entnahme verarbeitet. Der verbleibende Inhalt neuer Abstriche, die im Rahmen der Studie entnommen wurden, wird in mikrobiellen Speichermedien nur für die zukünftige Analyse von Mikroben-DNA aufbewahrt - es wird zu keinem Zeitpunkt menschliche DNA analysiert. In diesem Stadium werden die Tupfer gemäß den üblichen Verfahren des University Hospital Southampton NHS Foundation Trust entsorgt. Die Selektivmedienplatten werden nach der Inkubation auf das Vorhandensein von Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, α-hämolytischem Streptococcus, Neisseria meningitidis und Moraxella catarrhalis untersucht. Wenn eine Platte das Wachstum eines dieser Bakterien zeigt, werden einzelne Kolonien subkultiviert und anschließend für zukünftige Analysen eingefroren, z. um die Häufigkeit des Transports mehrerer Serotypen und Sequenztypen zu bestimmen. Alle isolierten Bakterien/Mikroben gelten als Geschenk für die Forschungsstudie. Diese Informationen sind auf dem Patienteninformationsblatt angegeben. Wenn ein Teilnehmer aus der Studie ausscheidet, werden die aus seinem Abstrich isolierten Bakterien zerstört.

Die Ermittler werden auch die Eltern/Erziehungsberechtigten bitten, einen kurzen Fragebogen auszufüllen, in dem grundlegende demografische Daten, Impfvorgeschichte, Informationen zu kürzlich aufgetretenen Krankheiten und der kürzliche Einsatz von Antibiotika abgefragt werden. Dies soll uns helfen, die Auswirkungen von Alter, demografischen Daten und/oder Impfstoff- und Antibiotika-Vorgeschichte auf die Übertragung bestimmter respiratorischer Mikroben zu verstehen.

Die Analyse erfolgt unter Verwendung der isolierten Bakterien und der in mikrobiellen Aufbewahrungsmedien gelagerten Abstrichinhalte im Rahmen dieser pädiatrischen Studie zum Transport von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen im Nasopharynx sowie von Bakterien, die während der Studie zum Transport von Pneumokokken in Southampton und der SMART-Studie zur Untersuchung des Transports von isoliert und gelagert wurden Mikroben einschließlich S. pneumoniae und die Auswirkungen von Prevenar.

Stichprobenziehung und statistische Aussagekraft Das Studiendesign ist querschnittlich. Kinder im Alter von 4 Jahren und darunter werden beprobt. Bis zu 1.000 Teilnehmer werden jeden Winter (Oktober bis März) rekrutiert, bis Winter 2019/2020, ab diesem Zeitpunkt wird die ganzjährige Rekrutierung durchgeführt und es werden jedes Jahr bis zu 2.000 Teilnehmer rekrutiert. Die Eltern potenzieller Teilnehmer werden von einem ausgebildeten medizinischen Fachpersonal oder einem Mitglied des Studienteams im Empfangs-/Warteraum der pädiatrischen Ambulanz des Universitätskrankenhauses Southampton NHS Foundation Trust oder Solent NHS Trust-Websites und Websites, die mit dem Solent zusammenarbeiten, angesprochen NHS-Vertrauen. Alle Teilnehmer sind 4 Jahre und jünger; Daher werden die Eltern oder Erziehungsberechtigten gebeten, der Teilnahme ihres Kindes an der Studie nach Aufklärung zuzustimmen. Die Einverständniserklärung wird nach ausreichender Zeit zum Lesen des bereitgestellten Informationsblatts eingeholt und basiert daher auf den Informationen im Informationsblatt und der Möglichkeit, das Studienpersonal zu befragen. Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig.

Die früheren Pneumokokken-Trägerstudien des Prüfarztes haben eine durchschnittliche Trägerrate von etwa 30 % ergeben. Die Forscher waren zuvor davon ausgegangen, dass die Einführung von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen aufgrund einer Verringerung der in den Impfstoffen enthaltenen Serotypen zu einer Verringerung der Pneumokokken-Trägerrate führen würde. Obwohl es zu einer Verringerung dieser Serotypen kam, trat eine gleichzeitige Zunahme von Nicht-Impfstoff-Serotypen auf. Für die vorliegende Studie sind die Forscher daher davon ausgegangen, dass die Pneumokokken-Gesamttragerrate bei 30 % bleibt. Um eine Tragerate von 30 % (mit 95 % CI-Breite von 5 % auf beiden Seiten der Tragerate) zu erkennen, benötigen die Ermittler mindestens 340 Teilnehmer pro Winter (wobei eine Fehlerrate von 5 % während der Kultivierung auftreten darf). . Um seltene Serotypen mit einer Übertragungsrate von nur 2 % (mit einer 95 %-KI-Breite von 1 % auf beiden Seiten der Übertragungsrate) zu erkennen, benötigen die Ermittler mindestens 793 Teilnehmer pro Winter, wobei eine Fehlerrate von 5 % während des Tests zulässig ist Kultivierung). Da es sich jedoch um eine pragmatische Studie handelt, bei der die zukünftige Epidemiologie der Übertragung von Pneumokokken unbekannt ist, gehen die Forscher davon aus, dass bis zu 1.000 Teilnehmer pro Winter erforderlich sein werden, um mit oder ohne weitere Implementierung eines neuartigen Impfstoffs signifikante Veränderungen der vorher festgelegten Genauigkeit zu erkennen Gesamtpneumokokken-Trägerrate und/oder spezifische Serotyp-Trägerrate. Dadurch können wir dann eine Gesamttransportrate von nur 3 % erkennen (mit einer 95 %-KI-Breite von 1 % auf beiden Seiten der Transportrate). Eine erhöhte Rekrutierung von 2000 Teilnehmern pro Jahr ermöglicht den Nachweis einer Trägerprävalenz von 30 % (mit einer 95 %-KI-Breite von 2 % auf beiden Seiten der Trägerrate, wodurch eine Fehlerrate von 5 % während der Kultivierung auftreten kann).

Eine Leistungsberechnung wurde von einem Statistiker der University of Southampton durchgeführt.

Zeitplan Die Studie begann am 10. November 2014 und wird 8 Jahre lang Rekrutierungen/Tupfer durchführen (als Ergebnis einer Verlängerung, die am 22. März 2016 von der EK genehmigt wurde, und einer Verlängerung, die am 2. September 2019 von der EK und am 23. August 2019 von der HRA genehmigt wurde). Die Rekrutierung und der Abstrich erfolgten in den Wintern (Oktober bis März) 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19 und dann ganzjährig von Oktober 2019 bis März 2022 (gemäß der eingereichten Änderung März 2020). Diese erweiterte Rekrutierung ermöglicht die ganzjährige Überwachung von S. pneumoniae, um Fluktuationen in der Trägerschaft zu erkennen. Als Reaktion auf den Ausbruch von COVID-19 ermöglicht es auch den Nachweis von zirkulierenden Mikroben mit Ausbruchs-, Epidemie- und Pandemiepotenzial. Die Studie endet am 31. März 2027, um genügend Zeit für die Analyse zu haben.

Alle Probenahmen werden in der Ambulanz des University Hospital Southampton Foundation NHS Trust (oder der NIHR Clinical Research Facility, wenn in der Ambulanz keine Zimmer verfügbar sind) oder an den Standorten des Solent NHS Trust und an Standorten, die mit dem Solent NHS Trust zusammenarbeiten, durchgeführt . Die akademische Arbeit findet innerhalb der medizinischen Fakultät der Universität Southampton und in Kooperationszentren wie dem Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge statt.