Studio sul trasporto nasofaringeo del vaccino coniugato post-pneumococcico pediatrico

Streptococcus pneumoniae (lo pneumococco) è una causa importante di polmonite, meningite e batteriemia in tutto il mondo. La prevenzione della malattia pneumococcica invasiva (IPD) mediante l'immunizzazione è stata una priorità fondamentale per la salute pubblica. I vaccini coniugati hanno un buon record di eradicazione dei portatori di batteri e di protezione contro le malattie perché evocano una risposta dipendente dalle cellule T. Per questo motivo sono efficaci anche nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Il primo vaccino pneumococcico coniugato, Prevenar 7, è stato autorizzato nel Regno Unito nel 2001 ed è stato aggiunto al programma di immunizzazione infantile di routine del Regno Unito il 4 settembre 2006. Prevenar 13 ha sostituito Prevenar 7 dal 1° aprile 2010.

Negli Stati Uniti Prevenar 7 è stato un intervento di successo, con conseguente riduzione del 69% dell'IPD infantile, il che non sorprende considerando che i sierotipi inclusi nel vaccino (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) erano stati segnalati per causare 70% di tutti gli IPD nei bambini piccoli. Le diminuzioni dell'IPD tra la popolazione adulta sono state superiori al previsto, il che si pensa sia stato dovuto all'immunità di gregge. Sfortunatamente questo è stato anche accompagnato da un aumento della malattia causata da tipi non vaccinali o sierotipi correlati al vaccino che avevano cambiato la loro capsula protettiva (sottoposti a cambio di capsula) come l'acquisizione del locus capsulare 19A da parte di un precedente clone di sierotipo 4 .

L'introduzione di Prevenar 7 nel programma di vaccinazione infantile del Regno Unito ha portato a una significativa riduzione della malattia da pneumococco tra i bambini nel Regno Unito e i primi dati dopo l'introduzione di Prevenar 13 suggeriscono un ulteriore calo del trasporto e della malattia da pneumococco a causa dei sei sierotipi aggiuntivi contenuti all'interno il vaccino. Recenti studi nel Regno Unito hanno caratterizzato raccolte di pneumococchi nel tentativo di comprendere meglio la distribuzione clonale dei sierotipi e dei tipi di sequenza. Tali studi sono importanti poiché i pneumococchi sono altamente trasformabili, con ampie prove di cambio di capsula e sostituzione del sierotipo tra pneumococchi.

Sebbene Prevenar 7 e 13 siano stati interventi di successo nel Regno Unito e altrove, saranno necessari vaccini migliorati per controllare ulteriormente la malattia pneumococcica. I dati di sorveglianza di Public Health England (precedentemente Health Protection Agency) sulla malattia pneumococcica invasiva hanno già indicato che la sostituzione del sierotipo è avvenuta dopo l'implementazione di Prevenar. Il precedente studio dell'investigatore, indicato qui come lo studio di trasporto pneumococcico di Southampton (nome completo "Comprendere i cambiamenti nell'epidemiologia molecolare dei pneumococchi trasportati nel rinofaringe tra i bambini dopo l'introduzione dei vaccini pneumococcici coniugati", REC n. 06/Q1704/105) , hanno mostrato anche la sostituzione del sierotipo durante i primi tre anni di introduzione di Prevenar 7. Analogamente, i sierotipi osservati durante lo studio SMART dello sperimentatore (nome completo "Analisi della comunità microbica del tratto respiratorio superiore per supportare lo sviluppo di una politica vaccinale efficace", REC n. 11/SC/0518) suggeriscono la presenza di sostituzione del sierotipo in quelli che hanno avuto il vaccino Prevenar a causa del basso livello di tipi di vaccino trovato nel set di dati dello sperimentatore (dati non ancora pubblicati). Al momento non ci sono prove sufficienti per un uso più ampio di Prevenar 13 negli adolescenti e nei giovani adulti.

È stato dimostrato che l'introduzione di vaccini che contengono solo sierotipi selezionati, come nel caso di Prevenar 7 e Prevenar 13, promuove il cambio o la sostituzione della capsula di S. pneumoniae che consente l'evasione dell'immunità dell'ospite indotta dal vaccino. È quindi importante monitorare quali sierotipi di S. pneumoniae causano comunemente la malattia. È anche importante analizzare il rinofaringe come nicchia ecologica perché una riduzione del trasporto di pneumococchi, dovuta a Prevenar, potrebbe portare a un effetto di sostituzione tale che pneumococchi di sierotipi non coperti dal vaccino o altre specie batteriche/microbiche potrebbero riempire il nicchia. È quindi importante anche ottenere informazioni sul trasporto di altri batteri/microbi come Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus e Neisseria meningitidis.

Molti studi sono stati in gran parte limitati allo studio dei pneumococchi che causano malattie e dovevano essere integrati da studi sulla presenza di pneumococchi come lo studio sulla presenza di pneumococchi di Southampton. Lo studio sulla carrozza pneumococcica di Southampton è iniziato immediatamente prima dell'implementazione dei vaccini pneumococcici coniugati nel Regno Unito e ha completato il suo ottavo punto temporale per il tampone durante l'inverno 2013/14. È stato l'unico studio sul carrello longitudinale pneumococcico di questo tipo nel Regno Unito ed è, a conoscenza dei ricercatori, uno degli unici due studi sul carrello longitudinale a livello globale che è iniziato con l'introduzione di Prevenar, l'altro si è svolto nel Massachusetts, USA. Lo studio SMART del ricercatore fornisce un'istantanea unica del trasporto batterico nella comunità in tutte le fasce d'età e ha fornito informazioni che ci consentiranno di comprendere meglio il trasporto batterico. I ricercatori ritengono che tali studi siano di grande importanza per comprendere il trasporto di microbi, in particolare il trasporto pneumococcico, durante l'implementazione dei vaccini pneumococcici coniugati.

Lo studio sul trasporto nasofaringeo del vaccino coniugato post-pneumococcico pediatrico è uno sviluppo dello studio sul trasporto pneumococcico di Southampton che propone di continuare a contribuire al successo dell'introduzione dei vaccini pneumococcici coniugati e, a seconda delle conseguenze biologiche dell'uso del vaccino in corso, svolgere un ruolo ruolo centrale nel mantenere la fiducia. Lo studio contribuirà anche a fornire informazioni per la futura politica sui vaccini e lo sviluppo del vaccino man mano che verranno introdotti ulteriori vaccini pneumococcici coniugati e, in effetti, altri vaccini come il vaccino contro il meningococco B. Sebbene i vaccini Prevenar siano stati interventi di successo, riducendo le morti per pneumococco nei bambini sotto i 5 anni a livello globale di circa 250.000 tra il 2000 e il 2008, solo nel 2008 sono stati segnalati 485.000 decessi per pneumococco nei bambini di questa fascia di età. I vaccini coniugati dovranno essere continuamente riprogettati per mantenere la soppressione della malattia pneumococcica. È quindi importante continuare a ottenere informazioni sui sierotipi circolanti e sui tipi di sequenza da portatori e confrontarli con pneumococchi che causano malattie dall'implementazione di Prevenar e metterli in relazione con il potenziale sviluppo e l'introduzione di nuovi vaccini.

Ipotesi La popolazione pneumococcica circolante del rinofaringe ha implicazioni per la malattia pneumococcica nei bambini.

Obiettivi

• ottenere una raccolta di pneumococchi e altri microbi di importanza correlata che possa essere utilizzata per aiutare a indagare su eventuali cambiamenti che si verificano nell'epidemiologia della malattia pneumococcica dopo l'introduzione di Prevenar 13.
• utilizzare microbi isolati dal tratto respiratorio durante i precedenti studi dello sperimentatore (lo studio sul trasporto pneumococcico di Southampton e lo studio SMART) per indagare ulteriormente sul trasporto di microbi tra cui S. pneumoniae e gli effetti di Prevenar.
• utilizzare tutti i ceppi isolati per aiutare a comprendere i cambiamenti nell'epidemiologia molecolare dei pneumococchi e di altre specie microbiche rilevanti del tratto respiratorio superiore.

Domande di ricerca

Questo studio mira a fornire dati chiave che continueranno a supportare l'implementazione dei vaccini pneumococcici. I principali risultati di questo studio sono:

• Contribuire a comprendere eventuali cambiamenti che possono verificarsi nella frequenza del trasporto nasofaringeo dello pneumococco e dei microbi di relativa importanza e, a livello molecolare, come questi cambiamenti possono essersi verificati.
• Continuare a fornire dati sull'epidemiologia molecolare dei pneumococchi portatori nei bambini piccoli.
• Descrivere l'impatto indiretto di Prevenar 13 sulla predisposizione dello pneumococco nei bambini piccoli.
• Confrontare l'epidemiologia genomica dei pneumococchi di sierotipo 3 in portatori e malati allo scopo di identificare le ragioni dell'inefficacia di Prevenar-13 contro questo sierotipo.
• Confrontare l'epidemiologia genomica dei sierotipi non Prevenar 13 da portatori e malattie con i sierotipi Prevenar 13 allo scopo di identificare le differenze nel loro potenziale di virulenza.

Metodi Il reclutamento per lo studio sul trasporto nasofaringeo del vaccino pediatrico post-pneumococcico coniugato si svolgerà durante tutto l'anno. Gli investigatori mirano a reclutare bambini di età pari o inferiore a 4 anni che stanno visitando il dipartimento di pazienti ambulatoriali pediatrici presso l'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust o i siti e i siti del Solent NHS Trust che lavorano in collaborazione con il Solent NHS Trust. Analizzando i pneumococchi e altri microbi importanti raccolti dallo studio del portatore pneumococcico di Southampton, dallo studio SMART e dallo studio del trasporto nasofaringeo del vaccino coniugato post-pneumococcico pediatrico, sarà possibile esaminare l'impatto dell'immunizzazione sulla popolazione pneumococcica e sul trasporto complessivo di microbi di interesse per una fascia di età ad alto rischio di acquisizione e portamento. I tamponi e/o il contenuto dei tamponi dei partecipanti e i microbi isolati dai tamponi degli studi di cui sopra saranno conservati per la durata di questo progetto. L'attuale studio è trasversale al fine di ottenere una "istantanea" della frequenza e dei tipi di pneumococchi e altri microbi importanti trasportati tra i bambini piccoli.

Durante lo studio sul trasporto nasofaringeo del vaccino coniugato post pneumococcico pediatrico, verranno prelevati tamponi dalla parte posteriore del naso (tamponi nasofaringei) da un massimo di 2.000 bambini di età pari o inferiore a 4 anni in ogni anno dello studio. Gli inquirenti chiederanno anche di prelevare tamponi nasali, ma questi saranno facoltativi. I tamponi verranno prelevati dai bambini che stanno già frequentando/visitando il reparto pediatrico ambulatoriale presso l'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust o i siti del Solent NHS Trust e i siti che lavorano in collaborazione con il Solent NHS Trust. Il tampone verrà eseguito seguendo un protocollo modificato dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). I tamponi saranno raccolti da un professionista sanitario qualificato (ad es. un infermiere ricercatore, un assistente sanitario, uno studente di medicina, un medico) o da un membro qualificato del team di studio (ad es. assistenti alle sperimentazioni cliniche) e sottoposto al gruppo di ricerca del progetto per l'isolamento batterico selettivo e test come l'analisi molecolare. Come era prassi per lo studio sulla carrozza pneumococcica di Southampton e lo studio SMART, i tamponi saranno prelevati esclusivamente a scopo di ricerca e saranno immediatamente resi anonimi; non ci sarà l'identificativo del paziente sui tamponi. I tamponi verranno portati al gruppo di ricerca presso l'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust ed elaborati entro 48 ore dal prelievo. Il contenuto rimanente dei nuovi tamponi raccolti nell'ambito dello studio sarà conservato in supporti di conservazione microbica solo per la futura analisi del DNA microbico - nessun DNA umano verrà mai analizzato. In questa fase i tamponi verranno smaltiti utilizzando le normali pratiche dell'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. Le piastre di terreno selettivo saranno esaminate dopo l'incubazione per la presenza di Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococco α emolitico, Neisseria meningitidis e Moraxella catarrhalis. Se una piastra mostra la crescita di uno qualsiasi di questi batteri, le singole colonie verranno subcoltivate e successivamente congelate per analisi future, ad es. per determinare la frequenza di trasporto di più sierotipi e tipi di sequenza. Eventuali batteri/microbi isolati saranno considerati un dono allo studio di ricerca. Queste informazioni sono riportate sulla scheda informativa del paziente. Se un partecipante si ritira dallo studio, i batteri isolati dal tampone verranno distrutti.

Gli investigatori chiederanno inoltre ai genitori/tutori di compilare un breve questionario richiedendo dati demografici di base, storia del vaccino, informazioni sulla malattia recente e sull'uso recente di antibiotici. Questo per aiutarci a comprendere l'impatto dell'età, dei dati demografici e/o della storia di vaccini e antibiotici sul trasporto di specifici microbi respiratori.

L'analisi verrà effettuata utilizzando i batteri isolati e il contenuto del tampone conservato in supporti di conservazione microbici nell'ambito di questo studio sul trasporto nasofaringeo del vaccino coniugato post-pneumococcico pediatrico, nonché i batteri isolati e conservati durante lo studio sul trasporto pneumococcico di Southampton e lo studio SMART per indagare sul trasporto di microbi tra cui S. pneumoniae e gli effetti di Prevenar.

Campionamento e potenza statistica Il disegno dello studio è trasversale. Saranno campionati i bambini di età pari o inferiore a 4 anni. Verranno reclutati fino a 1.000 partecipanti ogni inverno (da ottobre a marzo), fino all'inverno 2019/2020, a quel punto verrà intrapreso il reclutamento per tutto l'anno e verranno reclutati fino a 2000 partecipanti ogni anno. I genitori dei potenziali partecipanti saranno contattati da un professionista sanitario qualificato o da un membro del gruppo di studio nella reception/sala d'attesa del Dipartimento di pazienti ambulatoriali pediatrici dell'ospedale universitario Southampton NHS Foundation Trust o Solent NHS Trust siti e siti che lavorano in collaborazione con il Solent Fiducia del SSN. Tutti i partecipanti avranno un'età pari o inferiore a 4 anni; pertanto, ai genitori o al tutore legale verrà chiesto di fornire il consenso informato per la partecipazione del proprio figlio allo studio. Il consenso informato sarà preso dopo aver avuto il tempo di leggere il foglio informativo fornito e sarà quindi basato sulle informazioni fornite nel foglio informativo e sulla possibilità di interrogare il personale dello studio. L'ingresso allo studio sarà volontario.

I precedenti studi di trasporto pneumococcico del ricercatore hanno rilevato un tasso medio di trasporto di circa il 30%. I ricercatori avevano precedentemente ipotizzato che l'introduzione di vaccini pneumococcici coniugati avrebbe portato a una riduzione del tasso di trasporto pneumococcico a causa di una riduzione dei sierotipi inclusi nei vaccini. Sebbene vi sia stata una riduzione di questi sierotipi, si è verificato un concomitante aumento di sierotipi non vaccinali. Per il presente studio, i ricercatori hanno quindi ipotizzato che il tasso complessivo di portatori di pneumococco rimarrà al 30%. Al fine di rilevare un tasso di trasporto del 30% (con un'ampiezza dell'IC del 95% del 5% su entrambi i lati del tasso di trasporto) gli investigatori richiederanno almeno 340 partecipanti per inverno (consentendo che si verifichi un tasso di errore del 5% durante la coltura) . Per rilevare sierotipi rari con un tasso di portatori pari al 2% (con un'ampiezza dell'intervallo di confidenza del 95% dell'1% su entrambi i lati del tasso di portatori) gli investigatori richiederanno almeno 793 partecipanti per inverno consentendo un tasso di errore del 5% durante coltura). Tuttavia, poiché si tratta di uno studio pragmatico in cui la futura epidemiologia del portatore di pneumococco è sconosciuta, con o senza l'ulteriore implementazione di un nuovo vaccino, i ricercatori prevedono che saranno necessari fino a 1.000 partecipanti per inverno per rilevare cambiamenti significativi nella precisione pre-specificata nella tasso complessivo di portatori di pneumococchi e/o tasso di portatori di sierotipi specifici. Questo ci consentirà quindi di rilevare un tasso di trasporto complessivo a partire dal 3% (con un'ampiezza dell'IC al 95% dell'1% su entrambi i lati del tasso di trasporto). L'aumento del reclutamento di 2000 partecipanti all'anno consente di rilevare una prevalenza di portatori del 30% (con un'ampiezza dell'IC del 95% del 2% su entrambi i lati del tasso di portatori che consente un tasso di errore del 5% durante la coltura).

Un calcolo della potenza è stato eseguito da uno statistico dell'Università di Southampton.

Calendario Lo studio è iniziato il 10 novembre 2014 e recluterà/farà il tampone per 8 anni (a seguito di un'estensione data l'approvazione REC il 22 marzo 2016 e un'estensione data l'approvazione REC il 2 settembre 2019 e l'approvazione HRA il 23 agosto 2019). Il reclutamento e il tampone sono avvenuti durante gli inverni (da ottobre a marzo) del 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19 e poi tutto l'anno da ottobre 2019 a marzo 2022 (come da modifica presentata marzo 2020). Questo reclutamento esteso consente la sorveglianza per tutto l'anno di S. pneumoniae per rilevare la fluttuazione del portamento. In risposta all'epidemia di COVID-19, consente anche di rilevare i microbi circolanti del potenziale focolaio, epidemico e pandemico. Lo studio terminerà il 31 marzo 2027 per consentire un tempo sufficiente per l'analisi.

Tutti i campionamenti avverranno all'interno del Dipartimento ambulatoriale dell'ospedale universitario Southampton Foundation NHS Trust (o del NIHR Clinical Research Facility se non ci sono stanze disponibili nel dipartimento ambulatoriale) o presso i siti del Solent NHS Trust e i siti che lavorano in collaborazione con il Solent NHS Trust . Il lavoro accademico si svolgerà all'interno della Facoltà di Medicina, Università di Southampton e presso centri che collaborano come il Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge.