Pediatrisk post-pneumokockkonjugatvaccinstudie i nässvalget

Streptococcus pneumoniae (pneumokocken) är en viktig orsak till lunginflammation, hjärnhinneinflammation och bakteriemi över hela världen. Förebyggandet av invasiv pneumokocksjukdom (IPD) genom immunisering har varit en viktig folkhälsoprioritet. Konjugerade vacciner har ett bra resultat av att utrota bärare av bakterier samt skydda mot sjukdomar eftersom de framkallar ett T-cellsberoende svar. Av denna anledning är de också effektiva hos barn under 2 år. Det första konjugatvaccinet mot pneumokocker, Prevenar 7, licensierades i Storbritannien 2001 och lades till den rutinmässiga brittiska barnvaccinationsschemat den 4 september 2006. Prevenar 13 ersatte Prevenar 7 från 1 april 2010.

I USA var Prevenar 7 en framgångsrik intervention, vilket resulterade i en minskning av barndomens IPD med 69 %, vilket var föga förvånande med tanke på att serotyper som ingår i vaccinet (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F) hade rapporterats orsaka 70 % av all IPD hos små barn. Minskningar av IPD bland den vuxna befolkningen var högre än förutspått, vilket tros bero på flockimmunitet. Tyvärr åtföljdes detta också av en ökning av sjukdomen orsakad av icke-vaccintyper eller vaccinrelaterade serotyper som hade ändrat sin skyddande kapsel (genomgått kapselbyte) såsom förvärvet av 19A kapsellokus av en tidigare serotyp 4-klon.

Införandet av Prevenar 7 i det brittiska barnvaccinationsschemat ledde till en signifikant minskning av pneumokocksjukdomar bland barn i Storbritannien och tidiga data efter introduktionen av Prevenar 13 tyder på en ytterligare minskning av pneumokockbärande och sjukdom på grund av de ytterligare sex serotyperna som finns i vaccinet. Nyligen genomförda studier i Storbritannien har karakteriserat samlingar av pneumokocker i ett försök att bättre förstå den klonala fördelningen av serotyper och sekvenstyper. Sådana studier är viktiga eftersom pneumokocker är mycket transformerbara, och det finns gott om bevis för kapselbyte och serotypbyte bland pneumokocker.

Även om Prevenar 7 och 13 har varit framgångsrika interventioner i Storbritannien och på andra håll, kommer förbättrade vacciner att krävas för att ytterligare kontrollera pneumokocksjukdomar. Public Health England (tidigare Health Protection Agency) övervakningsdata av invasiv pneumokocksjukdom har redan indikerat att serotypsersättning har skett efter implementeringen av Prevenar. Utredarens tidigare studie, som här hänvisas till som Southampton pneumokockstudien (Fullständigt namn "Understanding in the molecular epidemiology of pneumococci born in the nasopharynx among children after the introduction of pneumococcal conjugate vaccines", REC nr. 06/Q105704/11) , visade också serotypersättning under de första tre åren av Prevenar 7-introduktionen. De serotyper som sågs under utredarens SMART-studie (fullständigt namn "Analysis of the microbial community of the övre luftvägarna för att stödja utvecklingen av effektiv vaccinpolicy", REC nr. 11/SC/0518) tyder på liknande sätt på förekomsten av serotypersättning hos de som har fått Prevenar-vaccinet på grund av den låga nivån av vaccintyper som finns inom utredarens datauppsättning (data ännu inte publicerade). Det finns för närvarande otillräckliga bevis för den bredare användningen av Prevenar 13 hos tonåringar och yngre vuxna.

Introduktionen av vacciner som endast innehåller utvalda serotyper, vilket är fallet med Prevenar 7 och Prevenar 13, har visat sig främja S. pneumoniae kapselbyte eller kapselersättning, vilket gör det möjligt att undvika vaccininducerad värdimmunitet. Det är därför viktigt att övervaka vilka serotyper av S. pneumoniae som vanligtvis orsakar sjukdom. Det är också viktigt att analysera nasofarynx som en ekologisk nisch eftersom en minskning av transporten av pneumokocker, på grund av Prevenar, kan leda till en ersättningseffekt så att pneumokocker av serotyper som inte täcks av vaccinet eller andra bakterie-/mikroberarter kan fylla nisch. Det är därför också viktigt att få information om transport av andra bakterier/mikrober såsom Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus och Neisseria meningitidis.

Många studier har i stort sett begränsats till att studera sjukdomsframkallande pneumokocker och behövde kompletteras med pneumokockstudier såsom utredarens Southampton pneumokockstudie. Southampton pneumokockstudien startade omedelbart före implementeringen av pneumokockkonjugatvacciner i Storbritannien och avslutade sin åttonde svabbningstidpunkt under vintern 2013/14. Det var den enda longitudinella transportstudien av pneumokocker i sitt slag i Storbritannien och är, såvitt forskarna vet, en av endast två longitudinella transportstudier globalt som började när Prevenar introducerades, den andra i Massachusetts, USA. Utredarens SMART-studie ger en unik ögonblicksbild av bakteriell transport i samhället i alla åldersgrupper och har gett information som gör det möjligt för oss att bättre förstå bakteriell transport. Utredarna anser att sådana studier är av stor betydelse för att förstå transporten av mikrober, i synnerhet pneumokocktransport, under implementeringen av pneumokockkonjugatvacciner.

Den pediatriska studien av konjugatvaccin efter pneumokocker i nasofarynx är en utveckling av Southamptons studie av pneumokockbärare som föreslår att fortsätta att bidra till framgången med introduktionen av pneumokockkonjugatvacciner och, beroende på de biologiska konsekvenserna av pågående vaccinanvändning, spela en central roll för att upprätthålla förtroendet. Studien kommer också att bidra till att ge information för framtida vaccinpolitik och vaccinutveckling när ytterligare pneumokockkonjugatvacciner, och faktiskt andra vacciner som meningokock B-vaccinet, introduceras. Även om Prevenar-vacciner har varit framgångsrika interventioner som minskat pneumokockdödsfall för barn under 5 år globalt med uppskattningsvis 250 000 mellan 2000 och 2008, rapporterades det fortfarande 485 000 pneumokockdödsfall hos barn i denna åldersgrupp bara under 2008. Konjugerade vacciner kommer att behöva omformas kontinuerligt för att upprätthålla suppression av pneumokocksjukdom. Det är därför viktigt att fortsätta inhämta information om cirkulerande serotyper och sekvenstyper från transport och jämföra dessa med sjukdomsframkallande pneumokocker sedan införandet av Prevenar och relatera detta till den potentiella utvecklingen och introduktionen av nya vacciner.

Hypotes Den cirkulerande pneumokockpopulationen i nasofarynx har implikationer för pneumokocksjukdom hos barn.

Mål

• att få en samling pneumokocker och andra mikrober av liknande betydelse som kan användas för att undersöka eventuella förändringar som inträffar i epidemiologin för pneumokocksjukdomar sedan introduktionen av Prevenar 13.
• att använda mikrober isolerade från luftvägarna under utredarens tidigare studier (Southampton pneumokockstudien och SMART-studien) för att ytterligare undersöka transporten av mikrober inklusive S. pneumoniae och effekterna av Prevenar.
• att använda alla isolerade stammar för att hjälpa till att förstå förändringar i den molekylära epidemiologin hos pneumokocker och andra relevanta mikroberarter i de övre luftvägarna.

Forskningsfrågor

Denna studie syftar till att tillhandahålla nyckeldata som kommer att fortsätta att stödja implementeringen av pneumokockvacciner. De viktigaste resultaten från denna studie är:

• Att bidra till att förstå eventuella förändringar som kan ske i frekvensen av nasofaryngeal transport av pneumokocker och mikrober av tillhörande betydelse och, på molekylär nivå, hur dessa förändringar kan ha inträffat.
• Att fortsätta tillhandahålla data om den molekylära epidemiologin för burna pneumokocker hos små barn.
• För att beskriva den indirekta effekten av Prevenar 13 på pneumokocktransport hos små barn.
• Att jämföra den genomiska epidemiologin för pneumokocker av serotyp 3 i transport och sjukdom med syftet att identifiera orsaker till ineffektiviteten av Prevenar-13 mot denna serotyp.
• Att jämföra den genomiska epidemiologin för icke-Prevenar 13-serotyper från bärighet och sjukdom med Prevenar 13-serotyper i syfte att identifiera skillnader i deras virulenspotential.

Metoder Rekrytering för den pediatriska postpneumokockkonjugatvaccinstudien för nasofaryngeal transport kommer att äga rum året runt. Utredarna syftar till att rekrytera barn i åldern 4 år och yngre som besöker antingen den pediatriska polikliniska avdelningen vid University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trusts webbplatser och platser som arbetar i samarbete med Solent NHS Trust. Genom att analysera pneumokocker och andra viktiga mikrober insamlade från Southampton pneumokockstudien, SMART-studien och den pediatriska post-pneumokockkonjugatvaccinstudien för nasofaryngeal transport, kommer det att vara möjligt att undersöka effekten av immunisering på pneumokockpopulationen och den totala transporten av mikrober av intresse för en åldersgrupp med hög risk för förvärv och transport. Svabbar och/eller innehåll av pinnprover från deltagare och mikrober som isolerats från provpinnar från ovanstående studier kommer att lagras under hela projektet. Den aktuella studien är tvärsnittsbild för att få en "ögonblicksbild" av frekvensen och typerna av pneumokocker och andra viktiga mikrober som bärs bland små barn.

Under den pediatriska postpneumokock-konjugatvaccinstudien med nasofaryngeal transport, kommer pinnar från näsryggen (Nasofaryngeala pinnar) att tas från upp till 2 000 barn i åldern 4 år och under varje år av studien. Utredarna kommer också att be om att få ta näsprover, men dessa kommer att vara valfria. Svabbar kommer att tas från barn som redan går på/besöker den pediatriska polikliniska avdelningen vid University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trusts webbplatser och platser som arbetar i samarbete med Solent NHS Trust. Svampning kommer att utföras enligt ett modifierat protokoll från Världshälsoorganisationen (WHO). Svabbar kommer att samlas in av antingen en utbildad sjukvårdspersonal (dvs. en forskningssköterska, sjukvårdsassistent, läkarstudent, läkare) eller en utbildad medlem av studieteamet (d.v.s. assistenter för kliniska prövningar) och lämnas in till projektets forskargrupp för selektiv bakteriell isolering och testning såsom molekylär analys. Som var praxis för Southampton pneumokockstudien och SMART-studien, kommer svabbar att tas enbart för forskningsändamål och kommer att anonymiseras omedelbart; det kommer inte att finnas någon patientidentifiering på pinnen. Svabbar kommer att tas till forskargruppen vid University Hospital Southampton NHS Foundation Trust och bearbetas inom 48 timmar efter att de tagits. Det återstående innehållet i nya svabbar som samlas in som en del av studien kommer att lagras i mikrobiellt lagringsmedium för framtida analys av mikrob-DNA endast - inget mänskligt DNA kommer att analyseras vid något tillfälle. I detta skede kommer pinnen kasseras enligt normal praxis från University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. De selektiva mediaplattorna kommer att undersökas efter inkubation med avseende på förekomst av Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, α-hemolytisk Streptococcus, Neisseria meningitidis och Moraxella catarrhalis. Om en platta visar tillväxt av någon av dessa bakterier kommer enskilda kolonier att subodlas och därefter frysas för framtida analys t.ex. för att bestämma frekvensen av transport av flera serotyper och sekvenstyper. Alla bakterier/mikrober som isoleras kommer att betraktas som en gåva till forskningsstudien. Denna information finns på patientinformationsbladet. Om en deltagare drar sig ur studien kommer bakterierna som isolerats från provtagningspinnen att förstöras.

Utredarna kommer också att be föräldrar/vårdnadshavare att fylla i ett kort frågeformulär som begär grundläggande demografisk data, vaccinhistorik, information om nyligen inträffad sjukdom och nyligen använda antibiotika. Detta för att hjälpa oss att förstå effekten av ålder, demografiska data och/eller vaccin- och antibiotikahistorik på transporten av specifika luftvägsmikrober.

Analysen kommer att göras med hjälp av de isolerade bakterierna och innehållet i bomullspinnen som lagras i mikrobiella lagringsmedier som en del av denna pediatriska post-pneumokockkonjugatvaccinstudie för nasofaryngeal transport, såväl som bakterier som isolerats och lagrats under Southampton-studien med pneumokocktransport och SMART-studien för att undersöka transport av mikrober inklusive S. pneumoniae och effekterna av Prevenar.

Urval och statistisk styrka Studiedesignen är tvärsnittsmässig. Barn i åldern 4 år och under kommer att provtas. Upp till 1 000 deltagare kommer att rekryteras varje vinter (oktober till mars), fram till vintern 2019/2020, då året runt rekrytering kommer att genomföras och upp till 2 000 deltagare kommer att rekryteras varje år. Föräldrarna till potentiella deltagare kommer att kontaktas av en utbildad sjukvårdspersonal eller medlem av studieteamet i receptionen/väntrummet på Pediatric Outpatients Department of University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trusts webbplatser och platser som arbetar i samarbete med Solent NHS Trust. Alla deltagare kommer att vara 4 år och yngre; därför kommer föräldrarna eller vårdnadshavaren att uppmanas att ge informerat samtycke för deras barns deltagande i studien. Informerat samtycke kommer att fattas efter att ha hunnit läsa det lämnade informationsbladet och kommer därför att baseras på information som lämnas i informationsbladet och möjligheten att förhöra studiepersonal. Det är frivilligt att delta i studien.

Utredarens tidigare pneumokockstudier har funnit en genomsnittlig belastningsfrekvens på cirka 30 %. Utredarna hade tidigare antagit att införandet av pneumokockkonjugatvacciner skulle leda till en minskning av pneumokocköverföringshastigheten på grund av en minskning av serotyper som ingår i vaccinerna. Även om det fanns en minskning av dessa serotyper, inträffade en samtidig ökning av icke-vaccinerade serotyper. För den aktuella studien har utredarna därför antagit att den totala andelen pneumokocker kommer att ligga kvar på 30 %. För att upptäcka en transporthastighet på 30 % (med 95 % CI-bredd på 5 % på båda sidor av transporthastigheten) kommer utredarna att kräva minst 340 deltagare per vinter (vilket tillåter en felfrekvens på 5 % att uppstå under odlingen) . För att upptäcka sällsynta serotyper med en överföringsfrekvens så låg som 2 % (med 95 % CI-bredd på 1 % på båda sidor av överföringshastigheten) kommer utredarna att kräva minst 793 deltagare per vinter, vilket tillåter en felfrekvens på 5 % att inträffa under odling). Men eftersom detta är en pragmatisk studie där den framtida epidemiologin för pneumokockbärande är okänd, med eller utan ytterligare nytt vaccinimplementering, räknar utredarna med att upp till 1 000 deltagare per vinter kommer att krävas för att upptäcka betydande förändringar i den förspecificerade precisionen i total frekvens av pneumokocker och/eller specifik frekvens av serotyp. Detta kommer sedan att göra det möjligt för oss att upptäcka en total transporthastighet så låg som 3 % (med 95 % CI-bredd på 1 % på båda sidor av transporthastigheten). Ökad rekrytering av 2000 deltagare per år gör det möjligt att upptäcka vagnprevalens på 30 % (med 95 % CI-bredd på 2 % på båda sidor om vagnfrekvensen, vilket gör att en felfrekvens på 5 % kan uppstå under odling).

En effektberäkning utfördes av en statistiker vid University of Southampton.

Tidsplan Studien startade den 10 november 2014 och kommer att rekrytera/svabba under 8 år (som ett resultat av en förlängning som gavs REC-godkännande 22 mars 2016 och en förlängning som gavs REC-godkännande 2 september 2019 och HRA-godkännande 23 augusti 2019). Rekrytering och svabbning ägde rum under vintrarna (oktober till mars) 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19 och sedan året runt från oktober 2019 till mars 2022 (enligt den inlämnade ändringen mars 2020). Denna utökade rekrytering möjliggör övervakning året runt av S. pneumoniae för att upptäcka fluktuationer i transport. Som svar på covid-19-utbrottet tillåter det också upptäckt av cirkulerande mikrober med utbrott, epidemier och pandemipotential. Studien kommer att avslutas den 31 mars 2027 för att ge tillräckligt med tid för analys.

Alla provtagningar kommer att ske inom poliklinisk avdelning vid University Hospital Southampton Foundation NHS Trust (eller NIHR Clinical Research Facility om det inte finns några tillgängliga rum på poliklinisk avdelning) eller på Solent NHS Trusts platser och platser som arbetar i samarbete med Solent NHS Trust . Akademiskt arbete kommer att äga rum inom Medicinska fakulteten, University of Southampton och vid samarbetscentra som Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge.