Pediatrisch postpneumokokkenconjugaatvaccin Nasofaryngeaal vervoeronderzoek

Streptococcus pneumoniae (de pneumococcus) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van longontsteking, meningitis en bacteriëmie. De preventie van invasieve pneumokokkenziekte (IPD) door immunisatie is een belangrijke prioriteit voor de volksgezondheid geweest. Geconjugeerde vaccins hebben een goede staat van dienst wat betreft het uitroeien van het dragerschap van bacteriën en het beschermen tegen ziekten, omdat ze een T-celafhankelijke respons oproepen. Om deze reden zijn ze ook effectief bij kinderen jonger dan 2 jaar. Het eerste geconjugeerde pneumokokkenvaccin, Prevenar 7, werd in 2001 in het VK goedgekeurd en werd op 4 september 2006 toegevoegd aan het routinematige Britse immunisatieschema voor kinderen. Prevenar 13 verving Prevenar 7 vanaf 1 april 2010.

In de VS was Prevenar 7 een succesvolle interventie, resulterend in een afname van IPD bij kinderen met 69%, wat niet verwonderlijk was gezien het feit dat gemeld was dat de serotypen in het vaccin (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F) 70% van alle IPD bij jonge kinderen. Afnames van IPD onder de volwassen bevolking waren hoger dan voorspeld, wat vermoedelijk te wijten was aan groepsimmuniteit. Helaas ging dit ook gepaard met een toename van ziekte veroorzaakt door niet-vaccintypes of vaccingerelateerde serotypen die hun beschermende capsule hadden veranderd (capsulewisseling ondergaan), zoals de verwerving van 19A capsulaire locus door een eerder serotype 4-kloon.

De introductie van Prevenar 7 in het Britse immunisatieschema voor kinderen leidde tot een significante vermindering van pneumokokkenziekte bij kinderen in het VK en vroege gegevens na de introductie van Prevenar 13 wijzen op een verdere afname van het dragerschap en de ziekte van pneumokokken als gevolg van de zes extra serotypes die aanwezig zijn in het vaccinatieschema voor kinderen. het vaccin. Recente studies in het VK hebben verzamelingen pneumokokken gekarakteriseerd in een poging de klonale distributie van serotypen en sequentietypen beter te begrijpen. Dergelijke studies zijn belangrijk omdat pneumokokken in hoge mate transformeerbaar zijn, en er is voldoende bewijs van capsulewisseling en serotypevervanging bij pneumokokken.

Hoewel Prevenar 7 en 13 succesvolle interventies zijn geweest in het VK en elders, zullen verbeterde vaccins nodig zijn om de pneumokokkenziekte verder onder controle te krijgen. Surveillancegegevens van Public Health England (voorheen Health Protection Agency) van invasieve pneumokokkenziekte hebben al aangetoond dat serotypevervanging heeft plaatsgevonden na de implementatie van Prevenar. De eerdere studie van de onderzoeker, hier aangeduid als de Southampton pneumokokkendragersstudie (volledige naam 'Understanding changes in the moleculaire epidemiologie van pneumokokken die in de nasopharynx worden gedragen bij kinderen na de introductie van pneumokokkenconjugaatvaccins', REC nr. 06/Q1704/105) , vertoonde ook serotypevervanging tijdens de eerste drie jaar van introductie van Prevenar 7. De serotypen die werden waargenomen tijdens de SMART-studie van de onderzoeker (volledige naam 'Analysis of the microbible community of the upper respiratory tract to support the development of effective vaccin policy', REC nr. 11/SC/0518) suggereren eveneens het optreden van serotypevervanging in die die het Prevenar-vaccin hebben gehad vanwege het lage aantal vaccintypes dat is aangetroffen in de dataset van de onderzoeker (gegevens nog niet gepubliceerd). Er is momenteel onvoldoende bewijs voor een breder gebruik van Prevenar 13 bij tieners en jongere volwassenen.

Het is aangetoond dat de introductie van vaccins die alleen geselecteerde serotypen bevatten, zoals het geval is met Prevenar 7 en Prevenar 13, S. pneumoniae-capsulewisseling of capsulevervanging bevordert, waardoor de door het vaccin veroorzaakte immuniteit van de gastheer kan worden omzeild. Het is daarom belangrijk om te monitoren welke serotypen van S. pneumoniae vaak ziekte veroorzaken. Het is ook belangrijk om de nasofarynx te analyseren als een ecologische niche, omdat een vermindering van het dragerschap van pneumokokken, als gevolg van Prevenar, zou kunnen leiden tot een vervangingseffect, zodat pneumokokken van serotypen die niet door het vaccin worden gedekt of andere bacterie-/microbesoorten de niche. Het is daarom ook belangrijk om informatie in te winnen over het dragerschap van andere bacteriën/microben zoals Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus en Neisseria meningitidis.

Veel onderzoeken bleven grotendeels beperkt tot het bestuderen van ziekteverwekkende pneumokokken en moesten worden aangevuld met onderzoeken naar dragerschap door pneumokokken, zoals de studie van de onderzoeker in Southampton naar dragerschap door pneumokokken. Het onderzoek naar dragerschap door pneumokokken in Southampton begon vlak voor de implementatie van pneumokokkenconjugaatvaccins in het VK en voltooide zijn achtste uitstrijkje in de winter van 2013/14. Het was het enige longitudinaal onderzoek naar dragerschap van pneumokokken in zijn soort in het VK en, voor zover de onderzoekers weten, een van de slechts twee longitudinale dragerschapsonderzoeken wereldwijd die begonnen toen Prevenar werd geïntroduceerd, het andere vond plaats in Massachusetts, VS. De SMART-studie van de onderzoeker geeft een unieke momentopname van het dragerschap van bacteriën in de gemeenschap in alle leeftijdsgroepen en heeft informatie opgeleverd die ons in staat zal stellen het dragerschap van bacteriën beter te begrijpen. De onderzoekers zijn van mening dat dergelijke onderzoeken van groot belang zijn voor het begrijpen van het dragerschap van microben, in het bijzonder pneumokokkendragerschap, tijdens de implementatie van pneumokokkenconjugaatvaccins.

De pediatrische post-pneumokokkenconjugaatvaccinatiestudie naar nasofarynxdragerschap is een ontwikkeling van de Southampton-studie naar pneumokokkendragerschap die voorstelt om te blijven bijdragen aan het succes van de introductie van pneumokokkenconjugaatvaccins en, afhankelijk van de biologische gevolgen van aanhoudend vaccingebruik, een centrale rol bij het behouden van vertrouwen. De studie zal ook helpen informatie te verschaffen voor toekomstig vaccinbeleid en vaccinontwikkeling naarmate meer pneumokokkenconjugaatvaccins, en zelfs andere vaccins zoals het meningokokken B-vaccin, worden geïntroduceerd. Hoewel Prevenar-vaccins succesvolle interventies zijn geweest, waardoor het aantal sterfgevallen door pneumokokken voor kinderen jonger dan 5 jaar tussen 2000 en 2008 wereldwijd met naar schatting 250.000 is verminderd, waren er alleen al in 2008 nog steeds 485.000 sterfgevallen door pneumokokken bij kinderen in deze leeftijdscategorie. Geconjugeerde vaccins zullen voortdurend opnieuw moeten worden ontworpen om de onderdrukking van pneumokokkenziekte te behouden. Het is daarom belangrijk om informatie te blijven verzamelen over circulerende serotypen en sequentietypen vanaf dragerschap en deze te vergelijken met ziekteverwekkende pneumokokken sinds de implementatie van Prevenar en dit te relateren aan de mogelijke ontwikkeling en introductie van nieuwe vaccins.

Hypothese De circulerende pneumokokkenpopulatie van de nasofarynx heeft implicaties voor pneumokokkenziekte bij kinderen.

Doelstellingen

• om een ​​verzameling pneumokokken en andere microben van verwant belang te verzamelen die kunnen worden gebruikt om eventuele veranderingen in de epidemiologie van pneumokokkenziekte te helpen onderzoeken sinds de introductie van Prevenar 13.
• microben geïsoleerd uit de luchtwegen te gebruiken tijdens de eerdere onderzoeken van de onderzoeker (de Southampton-studie naar pneumokokkendragerschap en de SMART-studie) om het dragerschap van microben, waaronder S. pneumoniae, en de effecten van Prevenar verder te onderzoeken.
• om alle geïsoleerde stammen te gebruiken om veranderingen in de moleculaire epidemiologie van pneumokokken en andere relevante microbesoorten van de bovenste luchtwegen te helpen begrijpen.

Onderzoeksvragen

Deze studie heeft tot doel belangrijke gegevens te verschaffen die de implementatie van pneumokokkenvaccins zullen blijven ondersteunen. De belangrijkste uitkomsten van dit onderzoek zijn:

• Bijdragen aan het begrijpen van eventuele veranderingen die kunnen optreden in de frequentie van nasofaryngeaal dragerschap van de pneumokokken en microben van verwant belang en, op moleculair niveau, hoe deze veranderingen kunnen zijn opgetreden.
• Doorgaan met het verstrekken van gegevens over de moleculaire epidemiologie van overgedragen pneumokokken bij jonge kinderen.
• Om de indirecte impact van Prevenar 13 op pneumokokkendragerschap bij jonge kinderen te beschrijven.
• Vergelijken van de genomische epidemiologie van serotype 3 pneumokokken bij dragerschap en ziekte met als doel redenen te identificeren voor de ineffectiviteit van Prevenar-13 tegen dit serotype.
• Vergelijken van de genomische epidemiologie van niet-Prevenar 13-serotypen van dragerschap en ziekte met Prevenar 13-serotypen met als doel verschillen in hun virulentiepotentieel te identificeren.

Methoden Werving voor het onderzoek naar nasofaryngeaal dragerschap bij kinderen na pneumokokkenconjugaatvaccin vindt het hele jaar door plaats. De onderzoekers streven ernaar kinderen van 4 jaar en jonger te rekruteren die een bezoek brengen aan de afdeling Pediatrische poliklinieken van de University Hospital Southampton NHS Foundation Trust of aan Solent NHS Trust-sites en sites die samenwerken met de Solent NHS Trust. Door analyse van pneumokokken en andere belangrijke microben die verzameld zijn uit de Southampton pneumokokkendragerschapsstudie, de SMART-studie en de pediatrische post-pneumokokkenconjugaatvaccinatie nasofaryngeale dragerschapsstudie, zal het mogelijk zijn om de impact van immunisatie op de pneumokokkenpopulatie en het algehele dragerschap van microben van interesse in een leeftijdsgroep met een hoog risico op verwerving en dragerschap. Swabs en/of de inhoud van de swabs van deelnemers en de microben die uit de swabs van de bovenstaande onderzoeken zijn geïsoleerd, worden voor de duur van dit project bewaard. De huidige studie is cross-sectioneel om een ​​'momentopname' te krijgen van de frequentie en soorten pneumokokken en andere belangrijke microben die bij jonge kinderen worden gedragen.

Tijdens het onderzoek naar post-pneumokokkenconjugaatvaccinatie bij pediatrische patiënten met nasofaryngeaal dragerschap worden in elk studiejaar uitstrijkjes van de achterkant van de neus (nasofaryngeale uitstrijkjes) afgenomen bij maximaal 2000 kinderen van 4 jaar en jonger. De onderzoekers zullen ook vragen om neusuitstrijkjes te nemen, maar deze zijn optioneel. Er worden wattenstaafjes afgenomen bij kinderen die al naar de afdeling Pediatrische poliklinieken van het Universitair Ziekenhuis Southampton NHS Foundation Trust of Solent NHS Trust gaan of deze bezoeken en sites die samenwerken met de Solent NHS Trust. Swabbing wordt uitgevoerd volgens een aangepast protocol van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Uitstrijkjes worden afgenomen door een getrainde zorgprofessional (d.w.z. een onderzoeksverpleegkundige, zorgassistent, medische student, arts) of een getraind lid van het onderzoeksteam (d.w.z. assistenten voor klinische proeven) en voorgelegd aan het onderzoeksteam van het project voor selectieve bacteriële isolatie en testen, zoals moleculaire analyse. Zoals gebruikelijk was bij het onderzoek naar dragerschap door pneumokokken in Southampton en het SMART-onderzoek, zullen uitstrijkjes uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden worden genomen en onmiddellijk worden geanonimiseerd; er zal geen patiëntidentificatie op de wattenstaafjes staan. Wattenstaafjes worden naar het onderzoeksteam van het University Hospital Southampton NHS Foundation Trust gebracht en binnen 48 uur na afname verwerkt. De resterende inhoud van nieuwe uitstrijkjes die als onderdeel van het onderzoek zijn verzameld, zal alleen worden opgeslagen in microbiële opslagmedia voor de toekomstige analyse van microbe-DNA - er zal op geen enkel moment menselijk DNA worden geanalyseerd. In dit stadium zullen de wattenstaafjes worden weggegooid volgens de normale praktijken van de University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. De selectieve mediaplaten zullen na incubatie worden onderzocht op de aanwezigheid van Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, α hemolytische Streptococcus, Neisseria meningitidis en Moraxella catarrhalis. Als een plaat groei van een van deze bacteriën vertoont, worden individuele kolonies in subcultuur gebracht en vervolgens ingevroren voor toekomstige analyse, b.v. om de frequentie van dragerschap van meerdere serotypes en sequentietypes te bepalen. Alle geïsoleerde bacteriën/microben worden beschouwd als een gift aan het onderzoek. Deze informatie vindt u op het patiënteninformatieblad. Als een deelnemer zich terugtrekt uit het onderzoek, worden de bacteriën die uit het uitstrijkje zijn geïsoleerd, vernietigd.

De onderzoekers zullen ouders/verzorgers ook vragen om een ​​korte vragenlijst in te vullen waarin wordt gevraagd naar demografische basisgegevens, vaccinatiegeschiedenis, informatie over recente ziekte en recent antibioticagebruik. Dit is om ons in staat te stellen de impact van leeftijd, demografische gegevens en/of geschiedenis van vaccins en antibiotica op het dragerschap van specifieke respiratoire microben te begrijpen.

Er zal een analyse worden uitgevoerd met behulp van de bacteriën die zijn geïsoleerd en de inhoud van de uitstrijkjes die zijn opgeslagen in microbiële opslagmedia als onderdeel van dit pediatrische post-pneumokokkenconjugaatvaccin nasofarynxdragerschap, evenals bacteriën die zijn geïsoleerd en bewaard tijdens de Southampton pneumokokkendragerschapsstudie en de SMART-studie om dragerschap van microben waaronder S. pneumoniae en de effecten van Prevenar.

Sampling en statistische power De onderzoeksopzet is cross-sectioneel. Kinderen van 4 jaar en jonger worden bemonsterd. Elke winter (oktober tot maart) zullen tot 1.000 deelnemers worden geworven, tot winter 2019/2020, waarna het hele jaar door zal worden geworven en tot 2000 deelnemers per jaar. De ouders van potentiële deelnemers zullen worden benaderd door een getrainde zorgverlener of een lid van het onderzoeksteam in de receptie/wachtkamer van de pediatrische polikliniekafdeling van de University Hospital Southampton NHS Foundation Trust of Solent NHS Trust-sites en sites die samenwerken met de Solent NHS vertrouwen. Alle deelnemers zijn 4 jaar en jonger; daarom zullen de ouders of wettelijke voogd worden gevraagd om geïnformeerde toestemming te geven voor de deelname van hun kind aan het onderzoek. Geïnformeerde toestemming zal worden genomen na tijd te hebben gehad om het verstrekte informatieblad te lezen en zal daarom gebaseerd zijn op de informatie in het informatieblad en de mogelijkheid om onderzoekspersoneel te ondervragen. Deelname aan het onderzoek is vrijwillig.

De eerdere onderzoeken naar dragerschap door pneumokokken van de onderzoeker hebben een gemiddeld draagpercentage van ongeveer 30% gevonden. De onderzoekers gingen er eerder van uit dat de introductie van pneumokokkenconjugaatvaccins zou leiden tot een vermindering van het aantal pneumokokkendragers door een vermindering van de serotypen die in de vaccins zijn opgenomen. Hoewel er een afname was in deze serotypen, was er een gelijktijdige toename van niet-vaccin serotypen. Voor de huidige studie zijn de onderzoekers er daarom van uitgegaan dat het totale pneumokokkendragerschap op 30% blijft. Om een ​​dragerschapspercentage van 30% te detecteren (met een betrouwbaarheidsinterval van 95% van 5% aan beide zijden van het dragerschapspercentage) hebben de onderzoekers minimaal 340 deelnemers per winter nodig (waardoor een foutenpercentage van 5% kan optreden tijdens het kweken). . Om zeldzame serotypen te detecteren met een dragerschapspercentage van slechts 2% (met 95% BI-breedte van 1% aan beide zijden van het dragerschapspercentage) hebben de onderzoekers minimaal 793 deelnemers per winter nodig, waardoor een foutenpercentage van 5% kan optreden tijdens kweken). Aangezien dit echter een pragmatische studie is waarbij de toekomstige epidemiologie van pneumokokkendragerschap onbekend is, met of zonder verdere implementatie van nieuwe vaccins, verwachten de onderzoekers dat tot 1.000 deelnemers per winter nodig zullen zijn om significante veranderingen in de vooraf gespecificeerde precisie in de algemeen pneumokokkendragerschap en/of specifiek serotype dragerschap. Dit zal ons dan in staat stellen om een ​​totale transportsnelheid van slechts 3% te detecteren (met een 95% CI-breedte van 1% aan beide zijden van de transportsnelheid). Verhoogde rekrutering van 2000 deelnemers per jaar zorgt voor de detectie van dragerschapsprevalentie van 30% (met een 95% BI-breedte van 2% aan beide zijden van het dragerschap, waardoor een foutpercentage van 5% kan optreden tijdens het kweken).

Een powerberekening werd uitgevoerd door een statisticus aan de Universiteit van Southampton.

Tijdschema De studie startte op 10 november 2014 en zal 8 jaar rekruteren/uitstrijken (als gevolg van een verlenging met REC-goedkeuring op 22 maart 2016 en een verlenging met REC-goedkeuring op 2 september 2019 en HRA-goedkeuring op 23 augustus 2019). Werving en uitstrijkjes vonden plaats tijdens de winters (oktober tot maart) van 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19 en vervolgens het hele jaar door van oktober 2019 tot maart 2022 (volgens het ingediende amendement maart 2020). Deze uitgebreide werving maakt het hele jaar door toezicht op S. pneumoniae mogelijk om fluctuaties in dragerschap op te sporen. Als reactie op de uitbraak van COVID-19 maakt het ook de detectie mogelijk van circulerende microben van uitbraak-, epidemie- en pandemiepotentieel. De studie zal eindigen op 31 maart 2027 om voldoende tijd te hebben voor analyse.

Alle bemonstering vindt plaats binnen de polikliniek van de Southampton Foundation NHS Trust van het Universitair Ziekenhuis (of de NIHR Clinical Research Facility als er geen kamers beschikbaar zijn op de polikliniek) of op locaties van Solent NHS Trust en locaties die samenwerken met de Solent NHS Trust . Academisch werk zal plaatsvinden binnen de Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Southampton en in samenwerkende centra zoals het Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge.