Pediatrisk postpneumokokkkonjugatvaksine Nasofaryngeal vognstudie

Streptococcus pneumoniae (pneumokokken) er en viktig årsak til lungebetennelse, hjernehinnebetennelse og bakteriemi over hele verden. Forebygging av invasiv pneumokokksykdom (IPD) ved immunisering har vært en sentral folkehelseprioritet. Konjugerte vaksiner har en god oversikt over å utrydde transport av bakterier i tillegg til å beskytte mot sykdom fordi de fremkaller en T-celleavhengig respons. Av denne grunn er de også effektive hos barn under 2 år. Den første pneumokokkkonjugatvaksinen, Prevenar 7, ble lisensiert i Storbritannia i 2001 og ble lagt til den rutinemessige barnevaksinasjonsskjemaet i Storbritannia 4. september 2006. Prevenar 13 erstattet Prevenar 7 fra 1. april 2010.

I USA var Prevenar 7 en vellykket intervensjon, noe som resulterte i en reduksjon i barndoms IPD med 69 %, noe som ikke var overraskende tatt i betraktning at serotyper inkludert i vaksinen (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F og 23F) var rapportert å forårsake 70 % av all IPD hos små barn. Nedgangen i IPD blant den voksne befolkningen var høyere enn forutsagt, noe som antas å ha vært på grunn av flokkimmunitet. Dessverre ble dette også parallelt med en økning i sykdom forårsaket av ikke-vaksinetyper eller vaksine-relaterte serotyper som hadde endret sin beskyttende kapsel (gjennomgått kapselbytte), slik som anskaffelsen av 19A kapsellokus av en tidligere serotype 4-klon.

Innføringen av Prevenar 7 i Storbritannias barnevaksinasjonsskjema førte til en betydelig reduksjon i pneumokokksykdom blant barn i Storbritannia, og tidlige data etter introduksjonen av Prevenar 13 antyder en ytterligere nedgang i pneumokokkbærer og sykdom på grunn av de ytterligere seks serotypene som finnes i vaksinen. Nyere studier i Storbritannia har karakterisert samlinger av pneumokokker i et forsøk på å bedre forstå den klonale distribusjonen av serotyper og sekvenstyper. Slike studier er viktige siden pneumokokker er svært transformerbare, og det er rikelig med bevis på kapselbytte og serotypeerstatning blant pneumokokker.

Selv om Prevenar 7 og 13 har vært vellykkede intervensjoner i Storbritannia og andre steder, vil forbedrede vaksiner være nødvendig for å kontrollere pneumokokksykdom ytterligere. Public Health England (tidligere Health Protection Agency) overvåkingsdata for invasiv pneumokokksykdom har allerede indikert at serotypeerstatning har skjedd etter implementeringen av Prevenar. Etterforskerens tidligere studie, her referert til som Southampton pneumokokkstudien (Fullt navn "Forstå endringer i den molekylære epidemiologien til pneumokokker som bæres i nasopharynx blant barn etter introduksjonen av pneumokokkkonjugatvaksiner", REC nr. 06/Q105704/11) , viste også serotypeerstatning i løpet av de første tre årene av Prevenar 7-introduksjonen. Serotypene som ble sett under etterforskerens SMART-studie (fullt navn 'Analyse av det mikrobielle samfunnet i øvre luftveier for å støtte utviklingen av effektiv vaksinepolitikk', REC nr. 11/SC/0518) antyder på samme måte forekomsten av serotypeerstatning hos de som har fått Prevenar-vaksinen på grunn av det lave nivået av vaksinetyper som finnes i etterforskerens datasett (data ennå ikke publisert). Det er foreløpig utilstrekkelig bevis for den bredere bruken av Prevenar 13 hos tenåringer og yngre voksne.

Introduksjonen av vaksiner som kun inneholder utvalgte serotyper, slik tilfellet er med Prevenar 7 og Prevenar 13, har vist seg å fremme S. pneumoniae kapselbytte eller kapselerstatning som muliggjør unnvikelse av vaksinindusert vertsimmunitet. Det er derfor viktig å overvåke hvilke serotyper av S. pneumoniae som vanligvis forårsaker sykdom. Det er også viktig å analysere nasofarynx som en økologisk nisje fordi en reduksjon i transport av pneumokokker, på grunn av Prevenar, kan føre til en erstatningseffekt slik at pneumokokker av serotyper som ikke dekkes av vaksinen eller andre bakterie-/mikroberarter kan fylle nisje. Det er derfor også viktig å få informasjon om transport av andre bakterier/mikrober som Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus og Neisseria meningitidis.

Mange studier har stort sett vært begrenset til å studere sykdomsfremkallende pneumokokker og måtte suppleres med pneumokokkstudier som etterforskerens Southampton pneumokokkstudier. Southampton pneumokokkstudien startet rett før implementeringen av pneumokokkkonjugatvaksiner i Storbritannia og fullførte sitt åttende prøvetidspunkt vinteren 2013/14. Det var den eneste longitudinelle pneumokokkundersøkelsen av sitt slag i Storbritannia og er, så vidt etterforskerne vet, en av bare to longitudinelle vognstudier globalt som begynte da Prevenar ble introdusert, den andre var i Massachusetts, USA. Etterforskerens SMART-studie gir et unikt øyeblikksbilde av bakteriell transport i samfunnet i alle aldersgrupper og har gitt informasjon som vil gjøre oss i stand til å bedre forstå bakteriell transport. Etterforskerne mener at slike studier er av stor betydning for å forstå transporten av mikrober, spesielt pneumokokktransport, under implementeringen av pneumokokkkonjugatvaksiner.

Den pediatriske postpneumokokkkonjugatvaksinestudien for nasofaryngeal transport er en utvikling av Southampton pneumokokktransportstudien som foreslår å fortsette å bidra til suksessen med introduksjonen av pneumokokkkonjugatvaksiner og, avhengig av de biologiske konsekvensene av pågående vaksinebruk, spille en sentral rolle i å opprettholde tilliten. Studien vil også bidra til å gi informasjon for fremtidig vaksinepolitikk og vaksineutvikling etter hvert som ytterligere pneumokokkkonjugerte vaksiner, og faktisk andre vaksiner som meningokokk B-vaksinen, introduseres. Selv om Prevenar-vaksiner har vært vellykkede intervensjoner, og reduserte pneumokokkdødsfall for barn under 5 år globalt med anslagsvis 250 000 mellom 2000 og 2008, var det fortsatt rapporterte 485 000 pneumokokkdødsfall hos barn i denne aldersgruppen i 2008 alene. Konjugerte vaksiner må kontinuerlig redesignes for å opprettholde undertrykkelse av pneumokokksykdom. Det er derfor viktig å fortsette å innhente informasjon om sirkulerende serotyper og sekvenstyper fra transport og sammenligne disse med sykdomsfremkallende pneumokokker siden implementeringen av Prevenar og relatere dette til potensiell utvikling og introduksjon av nye vaksiner.

Hypotese Den sirkulerende pneumokokkpopulasjonen i nasopharynx har implikasjoner for pneumokokksykdom hos barn.

Mål

• å få en samling pneumokokker og andre mikrober av beslektet betydning som kan brukes til å undersøke eventuelle endringer som skjer i epidemiologien til pneumokokksykdom siden introduksjonen av Prevenar 13.
• å bruke mikrober isolert fra luftveiene under etterforskerens tidligere studier (Southampton pneumokokkstudien og SMART-studien) for å undersøke videre transporten av mikrober inkludert S. pneumoniae og effekten av Prevenar.
• å bruke alle isolerte stammer for å hjelpe til med å forstå endringer i den molekylære epidemiologien til pneumokokker og andre relevante mikrobearter i de øvre luftveiene.

Forskningsspørsmål

Denne studien har som mål å gi nøkkeldata som vil fortsette å støtte implementeringen av pneumokokkvaksiner. De viktigste resultatene fra denne studien er:

• Å bidra til å forstå eventuelle endringer som kan finne sted i hyppigheten av nasofaryngeal transport av pneumokokker og mikrober av relatert betydning og, på molekylært nivå, hvordan disse endringene kan ha skjedd.
• Å fortsette å gi data om den molekylære epidemiologien til bårne pneumokokker hos små barn.
• For å beskrive den indirekte virkningen av Prevenar 13 på pneumokokktransport hos små barn.
• For å sammenligne den genomiske epidemiologien til serotype 3 pneumokokker i transport og sykdom med sikte på å identifisere årsaker til ineffektiviteten til Prevenar-13 mot denne serotypen.
• Å sammenligne den genomiske epidemiologien til ikke-Prevenar 13-serotyper fra transport og sykdom med Prevenar 13-serotyper med sikte på å identifisere forskjeller i deres virulenspotensial.

Metoder Rekruttering til den pediatriske postpneumokokkkonjugatvaksinestudien for nasofaryngeal transport vil finne sted året rundt. Etterforskerne tar sikte på å rekruttere barn i alderen 4 år og under som besøker enten pediatrisk poliklinisk avdeling ved University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trust nettsteder og nettsteder som jobber i samarbeid med Solent NHS Trust. Ved å analysere pneumokokker og andre viktige mikrober samlet inn fra Southampton pneumokokkstudien, SMART-studien og den pediatriske postpneumokokkkonjugatvaksinen nasofaryngeal transportstudie, vil det være mulig å undersøke effekten av immunisering på pneumokokkpopulasjonen og den totale transporten av mikrober av interesse for en aldersgruppe med høy risiko for oppkjøp og transport. Vatterpinner og/eller vattpinneinnhold fra deltakerne og mikrobene isolert fra vattpinner fra studiene ovenfor vil bli lagret i løpet av dette prosjektet. Den nåværende studien er tverrsnitt for å få et "øyeblikksbilde" av frekvensen og typene av pneumokokker og andre viktige mikrober som bæres blant små barn.

Under den pediatriske postpneumokokkkonjugatvaksinestudien med nasofaryngeal transport, vil vattpinner fra baksiden av nesen (nasofaryngeale vattpinner) tas fra opptil 2000 barn i alderen 4 år og under hvert år av studien. Etterforskerne vil også be om å ta neseprøver, men disse vil være valgfrie. Vatter vil bli tatt fra barn som allerede går på/besøker den pediatriske polikliniske avdelingen ved University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trust nettsteder og nettsteder som jobber i samarbeid med Solent NHS Trust. Vaskeprøven vil bli utført i henhold til en modifisert protokoll fra Verdens helseorganisasjon (WHO). Vatterprøver vil bli samlet inn av enten et utdannet helsepersonell (dvs. en forskningssykepleier, helseassistent, medisinsk student, lege) eller et utdannet medlem av studieteamet (dvs. kliniske forsøksassistenter) og sendt til prosjektets forskningsteam for selektiv bakteriell isolasjon og testing som molekylær analyse. Som praksis for Southampton pneumokokkstudien og SMART-studien, vil vattpinner bli tatt utelukkende for forskningsformål og vil bli anonymisert umiddelbart; det vil ikke være noen pasientidentifikasjon på vattpinnene. Vatter vil bli tatt med til forskerteamet ved University Hospital Southampton NHS Foundation Trust og behandlet innen 48 timer etter at de er tatt. Det gjenværende innholdet i nye vattpinner samlet inn som en del av studien vil bli lagret i mikrobielle lagringsmedier kun for fremtidig analyse av mikrobe-DNA - ingen menneskelig DNA vil bli analysert på noe tidspunkt. På dette stadiet vil vattpinnene bli kastet ved bruk av normal praksis fra University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. De selektive medieplatene vil bli undersøkt etter inkubering for tilstedeværelse av Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, α-hemolytisk Streptococcus, Neisseria meningitidis og Moraxella catarrhalis. Hvis en plate viser vekst av noen av disse bakteriene, vil individuelle kolonier bli sub-dyrket og deretter frosset ned for fremtidig analyse, f.eks. for å bestemme hyppigheten av transport av flere serotyper og sekvenstyper. Eventuelle isolerte bakterier/mikrober vil bli ansett som en gave til forskningsstudien. Denne informasjonen er gitt på pasientinformasjonsarket. Hvis en deltaker trekker seg fra studien, vil bakteriene isolert fra vattpinnen deres bli ødelagt.

Etterforskerne vil også be foreldre/foresatte fylle ut et kort spørreskjema som ber om grunnleggende demografiske data, vaksinehistorikk, informasjon om nylig sykdom og nylig antibiotikabruk. Dette er for å hjelpe oss å forstå virkningen av alder, demografiske data og/eller vaksine- og antibiotikahistorie på transport av spesifikke luftveismikrober.

Analyse vil bli gjort ved å bruke bakteriene isolert og vattpinneinnholdet lagret i mikrobielle lagringsmedier som en del av denne pediatriske postpneumokokkkonjugatvaksinestudien med nasofaryngeal transport, samt bakterier isolert og lagret under Southampton pneumokokkstudien og SMART-studien for å undersøke transport av mikrober inkludert S. pneumoniae og effekten av Prevenar.

Utvalg og statistisk kraft Studiedesignet er tverrsnitt. Barn i alderen 4 år og under vil bli tatt prøver. Opptil 1000 deltakere vil bli rekruttert hver vinter (oktober til mars), frem til vinteren 2019/2020, da vil det bli gjennomført helårsrekruttering og opptil 2000 deltakere rekrutteres hvert år. Foreldrene til potensielle deltakere vil bli kontaktet av en utdannet helsepersonell eller et medlem av studieteamet i resepsjonen/venterommet på Pediatric Poliklinisk avdeling ved University Hospital Southampton NHS Foundation Trust eller Solent NHS Trust nettsteder og nettsteder som jobber i samarbeid med Solent NHS Trust. Alle deltakere vil være i alderen 4 år og under; derfor vil foreldrene eller den juridiske foresatte bli bedt om å gi informert samtykke for deres barns deltakelse i studien. Informert samtykke vil bli tatt etter å ha hatt tid til å lese informasjonsarket som er gitt og vil derfor være basert på informasjon gitt i informasjonsarket og mulighet til å avhøre studiepersonell. Det vil være frivillig å delta på studiet.

Etterforskerens tidligere pneumokokktransportstudier har funnet en gjennomsnittlig transportrate på omtrent 30 %. Etterforskerne hadde tidligere antatt at introduksjon av pneumokokkkonjugatvaksiner ville føre til en reduksjon i pneumokokktransportraten på grunn av en reduksjon i serotyper inkludert i vaksinene. Selv om det var en reduksjon i disse serotypene, skjedde en samtidig økning av ikke-vaksine serotyper. For denne studien har etterforskerne derfor antatt at den totale pneumokokktransportraten vil forbli på 30 %. For å oppdage en transportrate på 30 % (med 95 % CI-bredde på 5 % på begge sider av transportraten) vil etterforskerne kreve minst 340 deltakere per vinter (som tillater en feilprosent på 5 % å oppstå under dyrking) . For å oppdage sjeldne serotyper med en vognrate så lav som 2 % (med 95 % CI-bredde på 1 % på begge sider av vognraten) vil etterforskerne kreve minst 793 deltakere per vinter, slik at en feilrate på 5 % kan oppstå i løpet av dyrking). Men siden dette er en pragmatisk studie der den fremtidige epidemiologien for pneumokokkbærer er ukjent, med eller uten ytterligere ny vaksineimplementering, forventer etterforskerne at opptil 1000 deltakere per vinter vil være nødvendig for å oppdage betydelige endringer i den forhåndsspesifiserte presisjonen i total pneumokokktransportrate og/eller spesifikk serotypetransportrate. Dette vil da gjøre oss i stand til å oppdage en total transporthastighet så lav som 3 % (med 95 % CI-bredde på 1 % på begge sider av transporthastigheten). Økt rekruttering av 2000 deltakere per år gjør det mulig å oppdage vognprevalens på 30 % (med 95 % KI-bredde på 2 % på begge sider av vognraten, noe som gjør at en feilrate på 5 % kan oppstå under dyrking).

En effektberegning ble utført av en statistiker ved University of Southampton.

Tidsplan Studien startet 10. november 2014 og vil rekruttere/svabbes i 8 år (som et resultat av en forlengelse gitt REC-godkjenning 22. mars 2016 og en forlengelse gitt REC-godkjenning 2. september 2019 og HRA-godkjenning 23. august 2019). Rekruttering og svapping fant sted i løpet av vintrene (oktober til mars) 2014/15, 2015/16, 2016/17, 2017/18, 2018/19 og deretter året rundt fra oktober 2019 til mars 2022 (i henhold til endringen som er sendt inn mars 2020). Denne utvidede rekrutteringen tillater helårsovervåking av S. pneumoniae for å oppdage svingninger i transporten. Som svar på COVID-19-utbruddet tillater det også påvisning av sirkulerende mikrober med utbrudd, epidemi og pandemipotensial. Studien avsluttes 31. mars 2027 for å gi nok tid til analyse.

All prøvetaking vil finne sted innenfor poliklinisk avdeling ved University Hospital Southampton Foundation NHS Trust (eller NIHR Clinical Research Facility hvis det ikke er tilgjengelige rom i poliklinisk avdeling) eller på Solent NHS Trusts nettsteder og nettsteder som jobber i samarbeid med Solent NHS Trust . Akademisk arbeid vil foregå innenfor Det medisinske fakultet, University of Southampton og ved samarbeidende sentre som Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge.