Gyermekgyógyászati ​​post-pneumococcus konjugált vakcina orrgarat hordozás vizsgálata

A Streptococcus pneumoniae (a pneumococcus) világszerte a tüdőgyulladás, az agyhártyagyulladás és a bakterémia egyik fontos okozója. Az invazív pneumococcus-betegség (IPD) immunizálással történő megelőzése kulcsfontosságú közegészségügyi prioritás. A konjugált vakcinák jó eredményeket értek el a baktériumok hordozásának felszámolásában, valamint a betegségek elleni védelemben, mivel T-sejt-függő választ váltanak ki. Emiatt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél is hatásosak. Az első pneumococcus konjugált vakcinát, a Prevenar 7-et 2001-ben engedélyezték az Egyesült Királyságban, és 2006. szeptember 4-én bekerült az Egyesült Királyság rutin gyermekkori immunizálási programjába. 2010. április 1-től a Prevenar 13 váltotta fel a Prevenar 7-et.

Az Egyesült Államokban a Prevenar 7 sikeres beavatkozás volt, ami a gyermekkori IPD 69%-os csökkenését eredményezte, ami nem volt meglepő, tekintve, hogy a vakcinában szereplő szerotípusok (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F és 23F) a jelentések szerint okoztak. Az összes IPD 70%-a kisgyermekeknél. Az IPD csökkenése a felnőtt lakosság körében magasabb volt a vártnál, amiről azt feltételezik, hogy az állomány immunitásának volt köszönhető. Sajnos ez párhuzamosan járt a nem vakcinával összefüggő típusok vagy vakcinával kapcsolatos szerotípusok által okozott megbetegedések számának növekedésével is, amelyek megváltoztatták a védőkapszuláját (kapszulaváltáson ment keresztül), például egy korábban 4-es szerotípusú klón által szerzett 19A kapszuláris lókuszt.

A Prevenar 7 bevezetése az Egyesült Királyság gyermekkori immunizálási ütemtervébe a pneumococcus megbetegedések jelentős csökkenését eredményezte az Egyesült Királyságban élő gyermekek körében, és a Prevenar 13 bevezetése utáni korai adatok a pneumococcus hordozásának és megbetegedéseinek további csökkenését sugallják a benne lévő további hat szerotípus miatt. a vakcinát. A közelmúltban az Egyesült Királyságban végzett tanulmányok pneumococcusok gyűjteményeit jellemezték, hogy jobban megértsék a szerotípusok és szekvenciatípusok klonális eloszlását. Az ilyen vizsgálatok fontosak, mivel a pneumococcusok nagymértékben átalakíthatók, és számos bizonyíték van a pneumococcusok közötti kapszulaváltásra és szerotípus cserére.

Bár a Prevenar 7 és 13 sikeres beavatkozások az Egyesült Királyságban és máshol, a pneumococcus okozta betegség további leküzdéséhez jobb vakcinákra lesz szükség. A Public Health England (korábban Health Protection Agency) invazív pneumococcus-betegség megfigyelési adatai már jelezték, hogy a Prevenar bevezetése után szerotípuscsere történt. A vizsgáló korábbi tanulmánya, amelyre itt Southampton pneumococcus-hordozási vizsgálatként hivatkozunk (Teljes név: „Az orrgaratban hordozott pneumococcusok molekuláris epidemiológiájának változásai gyermekek körében a pneumococcus konjugált vakcinák bevezetése után”, REC No. 06/Q1704/105) , szerotípus pótlást is mutatott a Prevenar 7 bevezetésének első három évében. A vizsgáló SMART-vizsgálata során látott szerotípusok (teljes nevén „A felső légúti mikrobiális közösség elemzése a hatékony vakcinapolitika kialakításának támogatása érdekében”, REC No. 11/SC/0518) hasonlóképpen a szerotípus-pótlás előfordulására utalnak akik megkapták a Prevenar vakcinát a vizsgáló adatkészletében található vakcinatípusok alacsony szintje miatt (az adatokat még nem tették közzé). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték a Prevenar 13 szélesebb körű alkalmazására tinédzsereknél és fiatalabb felnőtteknél.

A csak kiválasztott szerotípusokat tartalmazó vakcinák bevezetése, mint például a Prevenar 7 és a Prevenar 13 esetében kimutatták, hogy elősegíti a S. pneumoniae kapszulaváltását vagy kapszulacseréjét, ami lehetővé teszi a vakcina által kiváltott gazdaimmunitás elkerülését. Ezért fontos nyomon követni, hogy a S. pneumoniae mely szerotípusai okoznak általában betegséget. Szintén fontos a nasopharynx mint ökológiai rés elemzése, mivel a pneumococcusok szállításának a Prevenar miatti csökkenése helyettesítő hatáshoz vezethet, így a vakcina által nem lefedett szerotípusú pneumococcusok vagy más baktérium-/mikrobafajok betölthetik az oltóanyagot. fülke. Ezért is fontos információkat szerezni más baktériumok/mikrobák, például a Haemophilus influenzae, a Staphylococcus aureus és a Neisseria meningitidis szállításáról.

Sok tanulmány nagyrészt a betegséget okozó pneumococcusok tanulmányozására korlátozódott, és azokat pneumococcus-hordozási vizsgálatokkal kellett kiegészíteni, például a kutató Southampton pneumococcus-hordozó vizsgálatával. A southamptoni pneumococcus-hordozási vizsgálat közvetlenül a pneumococcus konjugált vakcinák Egyesült Királyságban történő bevezetése előtt kezdődött, és 2013/2014 telén fejeződött be a nyolcadik tamponfelvételi időpontban. Ez volt az egyetlen ilyen longitudinális pneumococcus hordozóvizsgálat az Egyesült Királyságban, és a kutatók ismeretei szerint egyike annak a két longitudinális hordozóanyag-vizsgálatnak világszerte, amelyek a Prevenar bevezetésekor kezdődtek, a másik pedig Massachusettsben, az Egyesült Államokban. A kutató SMART tanulmánya egyedülálló pillanatképet ad a baktériumok hordozásáról a közösségben minden korcsoportban, és olyan információkkal szolgált, amelyek lehetővé teszik számunkra, hogy jobban megértsük a baktériumok hordozását. A kutatók úgy vélik, hogy az ilyen vizsgálatok nagy jelentőséggel bírnak a mikrobák, különösen a pneumococcusok hordozásának megértésében a pneumococcus konjugált vakcinák alkalmazása során.

A gyermekgyógyászati ​​pneumococcus konjugált vakcina nasopharyngealis hordozás vizsgálata a Southampton pneumococcus hordozási tanulmány továbbfejlesztése, amely azt javasolja, hogy továbbra is hozzájáruljon a pneumococcus konjugált vakcinák bevezetésének sikeréhez, és a folyamatos vakcinahasználat biológiai következményeitől függően központi szerepe a bizalom megőrzésében. A tanulmány a jövőbeni vakcinapolitika és vakcinafejlesztéshez is segítséget nyújt majd, mivel további pneumococcus konjugált vakcinák, sőt más vakcinák, például a meningococcus B vakcina bevezetésére is sor kerül. Bár a Prevenar vakcinák sikeres beavatkozások, becslések szerint 250 000-rel csökkentették az 5 év alatti gyermekek pneumococcus okozta halálozását világszerte 2000 és 2008 között, csak 2008-ban még mindig 485 000 pneumococcus okozta halálesetről számoltak be ebben a korosztályban. A konjugált vakcinákat folyamatosan újra kell tervezni a pneumococcus okozta betegség visszaszorításának fenntartása érdekében. Ezért fontos, hogy a Prevenar bevezetése óta folyamatosan tájékozódjunk a keringő szerotípusokról és szekvenciatípusokról, és ezeket hasonlítsuk össze a betegséget okozó pneumococcusokkal a Prevenar bevezetése óta, és ezt összefüggésbe hozzuk új vakcinák lehetséges fejlesztésével és bevezetésével.

Hipotézis A nasopharynxben keringő pneumococcus populáció hatással van a gyermekek pneumococcus-betegségére.

Célok

• pneumococcusok és más hasonló jelentőségű mikrobák gyűjteményének gyűjtésére, amely felhasználható a pneumococcus-betegség epidemiológiájában a Prevenar 13 bevezetése óta bekövetkezett változások kivizsgálására.
• a légutakból izolált mikrobák felhasználása a vizsgáló korábbi vizsgálatai során (a Southamptoni pneumococcus-hordozó vizsgálat és a SMART vizsgálat) a mikrobák, köztük a S. pneumoniae, és a Prevenar hatásainak további vizsgálatára.
• az összes izolált törzset felhasználni a pneumococcusok és a felső légúti egyéb releváns mikrobafajták molekuláris epidemiológiájában bekövetkezett változások megértéséhez.

Kutatási kérdések

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy olyan kulcsfontosságú adatokat biztosítson, amelyek továbbra is támogatják a pneumococcus elleni vakcinák alkalmazását. A tanulmány legfontosabb eredményei a következők:

• Hozzájárulni a pneumococcus és a kapcsolódó mikrobák orrgarat-hordozási gyakoriságában bekövetkező változások megértéséhez, valamint molekuláris szinten, hogy ezek a változások hogyan következhettek be.
• Továbbra is adatszolgáltatás a kisgyermekek hordozott pneumococcusainak molekuláris epidemiológiájáról.
• Leírja a Prevenar 13 közvetett hatását a pneumococcus hordozására kisgyermekeknél.
• Összehasonlítani a 3-as szerotípusú pneumococcusok genomiális epidemiológiáját a hordozásban és a betegségekben, annak érdekében, hogy azonosítsák a Prevenar-13 hatástalanságának okait ezzel a szerotípussal szemben.
• Összehasonlítani a hordozásból és betegségből származó nem Prevenar 13 szerotípusok genomiális epidemiológiáját a Prevenar 13 szerotípusokkal abból a célból, hogy azonosítsák a virulencia potenciáljukban mutatkozó különbségeket.

Módszerek A gyermekgyógyászati ​​poszt pneumococcus konjugált vakcina nasopharyngealis hordozás vizsgálatához a toborzás egész évben zajlik. A nyomozók célja, hogy 4 éves és fiatalabb gyermekeket toborozzanak, akik vagy a Southampton University Hospital NHS Foundation Trust gyermekgyógyászati ​​ambuláns részlegét keresik fel, vagy a Solent NHS Trust telephelyeit és a Solent NHS Trusttal együttműködve működő telephelyeket. A pneumococcusok és más fontos mikrobák elemzésével, amelyeket a Southampton-i pneumococcus-hordozó vizsgálatból, a SMART-vizsgálatból és a gyermekgyógyászati ​​poszt-pneumokokkusz-vakcina orrgarat-hordozási vizsgálatából gyűjtöttek össze, lehetővé válik az immunizálás hatásának vizsgálata a pneumococcus-populációra és a mikrobák általános hordozására. érdeklődés egy olyan korcsoport iránt, ahol nagy a beszerzés és a szállítás kockázata. A résztvevőktől származó tamponokat és/vagy tampontartalmat, valamint a fenti vizsgálatokból származó tamponokból izolált mikrobákat a projekt időtartama alatt tároljuk. A jelenlegi tanulmány keresztmetszeti, hogy „pillanatképet” kapjon a pneumococcusok és más fontos mikrobák gyakoriságáról és típusairól, amelyek a kisgyermekek körében terjednek.

A gyermekgyógyászati ​​pneumococcus konjugált vakcina orrgarathordozási vizsgálata során a vizsgálat minden évében legfeljebb 2000, 4 éves és fiatalabb gyermektől vesznek mintát az orr hátsó részéből (nazofaringeális tamponok). A nyomozók orrváladék vételét is kérni fogják, de ezek nem kötelezőek. Tamponokat vesznek azokról a gyermekekről, akik már járnak/látogatnak a Southamptoni Egyetemi Kórház NHS Foundation Trust gyermekgyógyászati ​​részlegére vagy a Solent NHS Trust telephelyeire, illetve a Solent NHS Trust-tal együttműködő telephelyekre. A kenetvétel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) módosított protokollja szerint történik. A tamponokat vagy képzett egészségügyi szakember (azaz kutatónővér, egészségügyi asszisztens, orvostanhallgató, orvos) vagy a vizsgálati csoport képzett tagja (pl. klinikai vizsgálati asszisztensek), és benyújtották a projekt kutatócsoportjának szelektív baktériumizolálásra és -vizsgálatra, például molekuláris elemzésre. A Southampton-i pneumococcus-hordozó vizsgálat és a SMART vizsgálat gyakorlatához hasonlóan a minták kizárólag kutatási célokat szolgálnak, és azonnal anonimizálják; a tampon nem lesz betegazonosító. A tamponokat a Southampton University Hospital NHS Foundation Trust kutatócsoportjához viszik, és a levételt követő 48 órán belül feldolgozzák. A vizsgálat részeként gyűjtött új tamponok fennmaradó tartalmát mikrobiális tárolóközegben tárolják, csak a mikroba DNS jövőbeli elemzése céljából – emberi DNS-t soha nem elemeznek. Ebben a szakaszban a tamponokat a Southamptoni Egyetemi Kórház NHS Foundation Trust szokásos gyakorlata szerint ártalmatlanítják. A szelektív táptalajlemezeket az inkubáció után megvizsgálják a Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, α hemolitikus Streptococcus, Neisseria meningitidis és Moraxella catarrhalis jelenlétére. Ha egy lemezen ezen baktériumok bármelyike ​​szaporodik, az egyes telepeket továbbtenyésztik, majd lefagyasztják későbbi elemzés céljából, pl. több szerotípus és szekvenciatípus szállítási gyakoriságának meghatározására. Bármely izolált baktérium/mikroba ajándéknak minősül a kutatás számára. Ezt az információt a betegtájékoztató tartalmazza. Ha egy résztvevő kilép a vizsgálatból, a tamponból izolált baktériumok elpusztulnak.

A nyomozók egy rövid kérdőív kitöltésére is kérik a szülőket/gondviselőket, amelyben alapvető demográfiai adatokat, oltási előzményeket, a közelmúltbeli betegségekre és az antibiotikum-használatra vonatkozó információkat kérnek. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy megértsük az életkor, a demográfiai adatok és/vagy a vakcina- és antibiotikum-történet hatását a specifikus légúti mikrobák szállítására.

Az analízis az izolált baktériumok és a mikrobiális tárolóeszközön tárolt tampontartalom felhasználásával történik a gyermekgyógyászati ​​poszt pneumococcus konjugált vakcina orrgarathordozási vizsgálatának részeként, valamint a Southamptoni pneumococcus hordozási vizsgálat és a SMART vizsgálat során izolált és tárolt baktériumok felhasználásával. mikrobák, köztük a S. pneumoniae és a Prevenar hatásai.

Mintavételi és statisztikai teljesítmény A vizsgálati terv keresztmetszeti. A 4 éves és annál fiatalabb gyermekek mintát vesznek. Minden télen (októbertől márciusig) legfeljebb 1000 résztvevőt toboroznak 2019/2020 teléig, ekkor egész évben toboroznak, és évente legfeljebb 2000 résztvevőt toboroznak. A potenciális résztvevők szüleit egy képzett egészségügyi szakember vagy a vizsgálati csoport tagja keresi fel a Southamptoni Egyetemi Kórház Gyermek-járóbeteg osztályának recepcióján/várótermében, a Solent NHS Foundation Trust vagy a Solent NHS Trust oldalain és a Solenttel együttműködő telephelyeken. NHS Trust. Minden résztvevő 4 éves vagy annál fiatalabb; ezért a szülőket vagy törvényes gyámokat fel kell kérni, hogy tájékozott beleegyezést adjanak gyermekük vizsgálatban való részvételéhez. A tájékoztatáson alapuló beleegyezést azután adják meg, hogy volt ideje elolvasni a megadott tájékoztatót, és ezért az a tájékoztatóban megadott információkon és a vizsgálati személyzet megkérdezésének lehetőségén alapul. A tanulmányba való belépés önkéntes lesz.

A vizsgáló korábbi pneumococcus-hordozási vizsgálatai körülbelül 30%-os átlagos hordozási arányt találtak. A kutatók korábban azt feltételezték, hogy a pneumococcus konjugált vakcinák bevezetése a pneumococcusok hordozási arányának csökkenéséhez vezet a vakcinákban szereplő szerotípusok csökkenése miatt. Bár ezekben a szerotípusokban csökkenés volt megfigyelhető, ezzel egyidejűleg a nem vakcina szerotípusok száma is növekedett. A jelen tanulmány esetében a kutatók ezért azt feltételezték, hogy a pneumococcus hordozásának általános aránya 30% marad. A 30%-os szállítási arány észleléséhez (95%-os CI szélesség 5%-os a hordozó sebesség mindkét oldalán) a vizsgálóknak legalább 340 résztvevőre lesz szükségük télenként (ami 5%-os hibaarányt tesz lehetővé a tenyésztés során). . Az olyan ritka szerotípusok kimutatásához, amelyek hordozási aránya akár 2% is (a 95%-os CI szélessége 1% a szállítási arány mindkét oldalán), a vizsgálóknak télenként legalább 793 résztvevőre lesz szükségük, ami lehetővé teszi, hogy 5%-os hibaarány forduljon elő tenyésztés). Mivel azonban ez egy pragmatikus tanulmány, amely szerint a pneumococcus-szállítmányozás jövőbeli epidemiológiája ismeretlen, akár további új vakcina bevezetésével, akár anélkül, a kutatók arra számítanak, hogy télenként akár 1000 résztvevőre lesz szükség ahhoz, hogy jelentős változásokat észleljenek az előre meghatározott pontosságban a vakcinában. teljes pneumococcus hordozási arány és/vagy specifikus szerotípus hordozási arány. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy akár 3%-os teljes átviteli arányt is észleljünk (95%-os CI-szélesség 1% a átviteli sebesség mindkét oldalán). Az évi 2000 fős megnövekedett toborzás lehetővé teszi a 30%-os szállítási gyakoriság kimutatását (a 95%-os CI-szélesség 2%-a a szállítási arány mindkét oldalán, ami 5%-os hibaarányt tesz lehetővé a tenyésztés során).

A teljesítményszámítást a Southamptoni Egyetem statisztikusa végezte.

Menetrend A vizsgálat 2014. november 10-én kezdődött, és 8 évre szól (a REC jóváhagyásának 2016. március 22-i meghosszabbítása, valamint a 2019. szeptember 2-i REC jóváhagyás és a HRA 2019. augusztus 23-i jóváhagyásának eredményeként). A toborzás és a súrolás a 2014/15-ös, 2015/16-os, 2016/17-es, 2017/18-as, 2018/19-es télen (októbertől márciusig), majd egész évben 2019 októberétől 2022 márciusáig történt (a benyújtott módosítás szerint). 2020. március). Ez a kiterjesztett toborzás lehetővé teszi a S. pneumoniae egész éves felügyeletét a szállítási ingadozások kimutatására. A COVID-19-járványra válaszul lehetővé teszi a keringő mikrobák kimutatását, amelyek kitörési, járványügyi és világjárványi potenciállal rendelkeznek. A tanulmány 2027. március 31-én ér véget, hogy elegendő idő álljon rendelkezésre az elemzésre.

Minden mintavétel a Southampton Egyetemi Kórház járóbeteg osztályán, az NHS Trust alapítványon (vagy az NIHR Klinikai Kutatóintézetén, ha a járóbeteg osztályon nincs szabad szoba) vagy a Solent NHS Trust telephelyein és a Solent NHS Trusttal együttműködő telephelyeken történik. . A tudományos munka a Southamptoni Egyetem Orvostudományi Karán és olyan együttműködő központokban zajlik majd, mint a Cambridge-i Wellcome Trust Sanger Institute.