眼痛を診断する局所ナロキソン

ドライアイは、米国の何千万人もの人々に影響を与えている、遍在する衰弱性の眼の状態です (DEWS, 2007)。 しかし、ドライアイの症状が眼の神経因性疼痛の明確な状態と重なっており、ドライアイと診断された多くの患者が誤って分類されているという証拠が増えています (Galor, 2017)。 これらの共通の症状には、知覚鈍麻、痛覚過敏、およびアロディニアが含まれますが、これらに限定されません。 Tear Film and Ocular Surface Society による 2017 DEWS II (Dry Eye Workshop) の痛みと感覚の報告によると、神経因性疼痛は目に現れることがあり、ドライアイと同様に現れる可能性がありますが、そのように分類されるべきではありません (Belmonte、 2017)。 私たちの研究は、潜在感作のげっ歯類モデルを人間の目に翻訳することにより、この違いをさらに特徴付けることを目的としています。

潜在感作は、その一時的な性質とストレスに対する感受性の両方を再現する慢性疼痛のモデルです。 それは一連の侮辱によって誘発される可能性があり、痛覚過敏の痛みの段階の後に痛みの緩和の段階が続くという特徴的な時間経過に従います。 臨床的に重要なのは、ミューオピオイド拮抗薬の投与（すなわち、 ナロキソン）を寛解期に投与すると、動物の疼痛行動と生理的反射が痛覚過敏期に見られるピークレベルに戻ります（Marvizon、2015）。 この現象は、ナロキソン塩酸塩のような化合物を介してオピオイドシグナル伝達経路の活性を遮断することにより、動物が潜伏感作の状態にあることを示唆しています。 さらに、慢性疼痛症候群の起伏のある経過は、疼痛状態を引き起こし、悪化させる環境的および物理的ストレス要因を導入することによって模倣することができます (Marvizon, 2015)。

神経因性疼痛は、慢性疼痛の一般的な原因です。 国際疼痛学会は、体性感覚系に影響を与える病変または疾患の直接的な結果として生じる疼痛と定義しています。 対照的に、侵害受容性疼痛は、侵害受容器の正常な機能によって生成されます。 したがって、神経障害性病変は必ずしも侵害受容経路を伴うわけではありません。代わりに、触覚、機械、および熱経路を含む他の体性感覚経路が関与する可能性があります。 これらの病変はアロディニア（通常は痛みを伴わない刺激に続く中枢性の痛みの感覚）と神経因性疼痛の臨床的特徴を示します。 眼では、アロディニアは、風、温度​​変化、湿度などの刺激に対する非特異的なドライアイ様症状として現れることがあります (Galor, 2017)。

痛覚過敏は、通常の痛みを伴う刺激に対する痛みの感覚の高まりであり、神経因性疼痛のもう 1 つの特徴です。 重要なことに、痛覚過敏は神経障害性疼痛と侵害受容性疼痛の両方の症状ですが、病態生理学は異なります。 神経因性痛覚過敏は、ニューロンのリモデリングおよび侵害受容性末梢神経および/または中枢神経の感作から生じる持続的な現象です。 区別して、侵害受容性痛覚過敏は、侵害受容器を感作し、炎症の終結後に解消する炎症性サイトカインメディエーターから生じます。 これらすべてを考慮すると、2 つの形態の痛覚過敏を臨床的に区別することは困難な場合があります。同様に、神経因性疼痛と侵害受容性疼痛を区別することは困難な場合があります。

私たちのマウスモデル (Cho, 2019) では、アルカリ溶液で角膜を傷つけた後の目の潜在的な感作を研究しています。 疼痛行動 (角膜表面に 2M NaCl を局所投与した後 30 秒間のアイワイプの数によって定量化) は、損傷後 10 日目にピークに達し、損傷後 14 日目までにベースラインに戻ることがわかりました (図 3.1; 次のページ)。 . ナロキソン (100uM、1 滴) の局所投与により、最初の角膜表面損傷から 16 週間後に痛みのピーク行動が回復しました (図 3.2; 次のページ)。

単眼外傷とドライアイの症状を持つ患者集団は、マウスモデルを反映していると仮定します。 単眼外傷は最初の角膜表面損傷を表し、ドライアイの症状は突出痛を表します。 潜在感作の他のモデルでは、オピオイド拮抗作用以外のストレッサーによってピークの痛み反応が回復する可能性があることに注意することが重要です。 具体的には、新しい環境ストレッサーと強制水泳は、痛覚過敏期に経験したピークの痛みの行動を再現します。 同様に、私たちの患者集団は、ストレス、睡眠、および環境変化の状況でドライアイ症状が悪化することを支持しています.

私たちの研究は、人間の目で潜在感作モデルをテストすることにより、ドライアイ疾患と眼の神経因性疼痛を区別することを目的としています。 私たちの眼球モデルを含む慢性的な痛みの状態が、μ-オピオイド受容体シグナル伝達経路のアップレギュレーションによってマスクされる可能性があることを示唆する優れたデータがあることを考えると、私たちのナロキソン塩酸塩ドロップは、ドライアイ診断と単眼外傷。 局所ナロキソン点眼薬は、眼の神経因性疼痛の潜在的に簡単で安価で安全な診断ツールであると考えています.