Topisches Naloxon zur Diagnose von Augenschmerzen

Trockenes Auge ist eine allgegenwärtige und schwächende Augenerkrankung, von der in den Vereinigten Staaten mehrere zehn Millionen Menschen betroffen sind (DEWS, 2007). Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass sich die Symptome des Trockenen Auges mit dem ausgeprägten Zustand des okulären neuropathischen Schmerzes überschneiden und dass viele Patienten, bei denen ein Trockenes Auge diagnostiziert wird, falsch etikettiert werden (Galor, 2017). Diese gemeinsamen Symptome umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Hypästhesie, Hyperalgesie und Allodynie. Laut dem Schmerz- und Empfindungsbericht 2017 DEWS II (Dry Eye Workshop) der Tear Film and Ocular Surface Society können sich neuropathische Schmerzen im Auge manifestieren und ähnlich wie trockene Augen auftreten, sollten aber nicht als solche klassifiziert werden (Belmonte, 2017). Unsere Studie zielt darauf ab, diese Unterscheidung weiter zu charakterisieren, indem das Nagetiermodell der latenten Sensibilisierung auf das menschliche Auge übertragen wird.

Die latente Sensibilisierung ist ein Modell des chronischen Schmerzes, das sowohl seine episodische Natur als auch seine Stressempfindlichkeit reproduziert. Sie kann durch eine Reihe von Insulten ausgelöst werden und folgt einem charakteristischen zeitlichen Verlauf, in dem auf eine hyperalgetische Schmerzphase eine Schmerzremissionsphase folgt. Von klinischer Relevanz ist die Verabreichung von Mu-Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) während der Remissionsphase stellt das tierische Schmerzverhalten und die physiologischen Reflexe wieder auf Spitzenniveaus her, die in der Hyperalgesiephase beobachtet wurden (Marvizon, 2015). Dieses Phänomen deutet darauf hin, dass sich die Tiere in einem Zustand latenter Sensibilisierung befinden, der entlarvt werden kann, indem die Aktivität des Opioid-Signalwegs durch Verbindungen wie Naloxonhydrochlorid blockiert wird. Darüber hinaus kann der wellenförmige Verlauf chronischer Schmerzsyndrome nachgeahmt werden, indem Umwelt- und körperliche Stressoren eingeführt werden, die Schmerzzustände auslösen und verschlimmern (Marvizon, 2015).

Neuropathische Schmerzen sind eine häufige Ursache für chronische Schmerzen. Es wird von der International Association for the Study of Pain als Schmerz definiert, der als direkte Folge einer Läsion oder Krankheit auftritt, die das somatosensorische System betrifft. Im Gegensatz dazu wird nozizeptiver Schmerz durch die normale Funktion von Nozizeptoren erzeugt. Daher beinhalten neuropathische Läsionen nicht notwendigerweise den nozizeptiven Weg; stattdessen können sie andere somatosensorische Bahnen umfassen, einschließlich taktiler, mechanischer und thermischer Bahnen. Diese Läsionen manifestieren Allodynie – eine zentrale Schmerzempfindung, die einem normalerweise nicht schmerzhaften Stimulus folgt und ein klinisches Kennzeichen von neuropathischem Schmerz ist. Im Auge kann sich Allodynie als unspezifische, trockenes Auge-ähnliche Symptome bei Reizen wie Wind, Temperaturänderungen und Feuchtigkeit manifestieren (Galor, 2017).

Hyperalgesie ist eine erhöhte Schmerzempfindung bei einem normalerweise schmerzhaften Reiz und ein weiteres Kennzeichen von neuropathischen Schmerzen. Wichtig ist, dass Hyperalgesie ein Symptom sowohl von neuropathischem als auch von nozizeptivem Schmerz ist, jedoch sind die Pathophysiologien unterschiedlich. Neuropathische Hyperalgesie ist ein anhaltendes Phänomen, das durch neuronale Remodellierung und Sensibilisierung von nozizeptiven peripheren und/oder zentralen Nerven entsteht. Im Gegensatz dazu entsteht die nozizeptive Hyperalgesie durch entzündliche Zytokinmediatoren, die Nozizeptoren sensibilisieren, und verschwindet nach Abschluss der Entzündung. Angesichts all dessen kann es schwierig sein, die beiden Formen der Hyperalgesie klinisch zu unterscheiden; Ebenso kann es schwierig sein, zwischen neuropathischen und nozizeptiven Schmerzen zu unterscheiden.

In unserem Mausmodell (Cho, 2019) untersuchen wir die latente Sensibilisierung des Auges nach Verletzung der Hornhaut mit einer Alkalilösung. Wir stellen fest, dass das Schmerzverhalten (quantifiziert durch die Anzahl der Augenwischer in dreißig Sekunden nach der topischen Verabreichung von 2 M NaCl auf die Hornhautoberfläche) am 10. Tag nach der Verletzung seinen Höhepunkt erreicht und am 14. Tag nach der Verletzung auf den Ausgangswert zurückkehrt (Abbildung 3.1; nächste Seite). . Die topische Verabreichung von Naloxon (100 uM, ein Tropfen) führte 16 Wochen nach der anfänglichen Verletzung der Hornhautoberfläche zu einem erneuten Spitzenschmerzverhalten (Abbildung 3.2; nächste Seite).

Wir gehen davon aus, dass unsere Patientenpopulation mit monokularem Trauma und Symptomen des trockenen Auges unser Mausmodell widerspiegelt. Das monokulare Trauma stellt die anfängliche Verletzung der Hornhautoberfläche dar, und die Symptome des trockenen Auges stellen den Durchbruchschmerz dar. Es ist wichtig zu beachten, dass in anderen Modellen der latenten Sensibilisierung Spitzenschmerzreaktionen durch andere Stressoren als Opioid-Antagonismus wiederhergestellt werden können. Insbesondere reproduzieren neuartige Umweltstressoren und erzwungenes Schwimmen das Spitzenschmerzverhalten, das in der hyperalgetischen Phase erlebt wird. In ähnlicher Weise befürwortet unsere Patientengruppe eine Verschlimmerung der Symptome des Trockenen Auges in der Umgebung von Stress, Schlaf und Umweltveränderungen.

Unsere Studie zielt darauf ab, das Trockene-Auge-Syndrom von neuropathischen Augenschmerzen zu unterscheiden, indem das Modell der latenten Sensibilisierung im menschlichen Auge getestet wird. Angesichts der Tatsache, dass es gute Daten gibt, die darauf hindeuten, dass chronische Schmerzzustände, einschließlich unseres Augenmodells, durch Hochregulierung des Mu-Opioidrezeptor-Signalwegs maskiert werden können, nehmen wir an, dass unser Naloxonhydrochlorid-Tropfen eine hyperalgetische Reaktion auf hypertonische Kochsalzlösung in einer Population mit auslöst Diagnose Trockenes Auge und monokulares Trauma. Wir glauben, dass ein topischer Naloxon-Augentropfen ein potenziell einfaches, billiges und sicheres Diagnoseinstrument für neuropathische Augenschmerzen ist.