Miejscowy nalokson do diagnozowania bólu oka

Suche oko jest wszechobecną i wyniszczającą chorobą oczu, która dotyka dziesiątki milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych (DEWS, 2007). Istnieje jednak coraz więcej dowodów na to, że objawy suchego oka pokrywają się z odrębnym stanem ocznego bólu neuropatycznego i że wielu pacjentów, u których zdiagnozowano suchość oka, jest błędnie oznakowanych (Galor, 2017). Te wspólne objawy obejmują między innymi: niedoczulicę, przeczulicę bólową i allodynię. Zgodnie z raportem DEWS II (Warsztaty Suchego Oka) dotyczącym bólu i czucia z 2017 r. sporządzonym przez Towarzystwo Filmu Łzowego i Powierzchni Oka, ból neuropatyczny może objawiać się w oku i może objawiać się podobnie do suchego oka, ale nie powinien być jako taki klasyfikowany (Belmonte, 2017). Nasze badanie ma na celu dalsze scharakteryzowanie tego rozróżnienia poprzez przełożenie modelu utajonego uczulenia gryzoni na ludzkie oko.

Utajona sensytyzacja jest modelem przewlekłego bólu, który odtwarza zarówno jego epizodyczny charakter, jak i wrażliwość na stres. Może być wywołany szeregiem urazów i przebiega w charakterystycznym przebiegu czasowym, w którym po fazie bólu hiperalgetycznego następuje faza remisji bólu. Ma znaczenie kliniczne, podawanie antagonistów opioidów mu (tj. nalokson) podczas fazy remisji przywraca zachowanie zwierząt związane z bólem i odruchy fizjologiczne do poziomów szczytowych obserwowanych w fazie hiperalgezji (Marvizon, 2015). Zjawisko to sugeruje, że zwierzęta znajdują się w stanie utajonego uczulenia, które można zdemaskować, blokując aktywność szlaku sygnałowego opioidów za pomocą związków takich jak chlorowodorek naloksonu. Ponadto falujący przebieg zespołów bólowych przewlekłych można naśladować, wprowadzając stresory środowiskowe i fizyczne, które wyzwalają i nasilają stany bólowe (Marvizon, 2015).

Ból neuropatyczny jest częstą przyczyną bólu przewlekłego. Jest zdefiniowany przez International Association for the Study of Pain jako ból, który powstaje jako bezpośrednia konsekwencja uszkodzenia lub choroby wpływającej na układ somatosensoryczny. Natomiast ból nocyceptywny jest wytwarzany przez normalną funkcję nocyceptorów. W związku z tym zmiany neuropatyczne niekoniecznie obejmują szlak nocyceptywny; zamiast tego mogą obejmować inne szlaki somatosensoryczne, w tym szlaki dotykowe, mechaniczne i termiczne. Zmiany te objawiają się alodynią – ośrodkowym odczuciem bólu po normalnie niebolesnych bodźcach i kliniczną cechą charakterystyczną bólu neuropatycznego. W oku allodynia może objawiać się jako niespecyficzne objawy suchego oka na bodźce, takie jak wiatr, zmiana temperatury i wilgotność (Galor, 2017).

Hiperalgezja jest zwiększonym odczuwaniem bólu w stosunku do normalnie bolesnego bodźca i jest kolejną cechą charakterystyczną bólu neuropatycznego. Co ważne, przeczulica bólowa jest objawem zarówno bólu neuropatycznego, jak i nocyceptywnego, jednak patofizjologie są różne. Hiperalgezja neuropatyczna jest długotrwałym zjawiskiem wynikającym z przebudowy neuronów i sensytyzacji nocyceptywnych nerwów obwodowych i/lub ośrodkowych. W przeciwieństwie do tego, przeczulica bólowa nocyceptywna wynika z zapalnych mediatorów cytokin, które uwrażliwiają nocyceptory i ustępuje po zakończeniu stanu zapalnego. Biorąc to wszystko pod uwagę, kliniczne rozróżnienie dwóch postaci hiperalgezji może być trudne; podobnie, rozróżnienie między bólem neuropatycznym a bólem nocyceptywnym może być trudne.

W naszym mysim modelu (Cho, 2019) badamy utajoną sensytyzację oka po uszkodzeniu rogówki roztworem alkalicznym. Odkryliśmy, że zachowanie związane z bólem (określone ilościowo na podstawie liczby przetarć oczu w ciągu trzydziestu sekund po miejscowym podaniu 2M NaCl na powierzchnię rogówki) osiąga szczyt w 10 dniu po urazie i powraca do wartości wyjściowych do 14 dnia po urazie (ryc. 3.1; następna strona) . Miejscowe podanie naloksonu (100 uM, jedna kropla) przywróciło szczytowe zachowanie bólowe 16 tygodni po początkowym uszkodzeniu powierzchni rogówki (ryc. 3.2; następna strona).

Stawiamy hipotezę, że nasza populacja pacjentów z urazem jednoocznym i objawami suchego oka odzwierciedla nasz mysi model. Uraz jednooczny reprezentuje początkowe uszkodzenie powierzchni rogówki, a objawy suchego oka reprezentują ból przebijający. Należy zauważyć, że w innych modelach utajonej sensytyzacji szczytowe reakcje bólowe mogą zostać przywrócone przez czynniki stresogenne inne niż antagonizm opioidowy. W szczególności nowe stresory środowiskowe i wymuszone pływanie odtwarzają szczytowe zachowania bólowe doświadczane w fazie przeczulicy bólowej. W podobny sposób nasza populacja pacjentów popiera zaostrzenie objawów suchego oka w warunkach stresu, snu i zmian środowiskowych.

Nasze badanie ma na celu odróżnienie zespołu suchego oka od ocznego bólu neuropatycznego poprzez przetestowanie modelu utajonego uczulenia w ludzkim oku. Biorąc pod uwagę, że istnieją dobre dane sugerujące, że przewlekłe stany bólowe, w tym nasz model oczny, mogą być maskowane przez regulację w górę szlaku sygnałowego receptora opioidowego mi, stawiamy hipotezę, że nasza kropla chlorowodorku naloksonu wywoła reakcję hiperalgetyczną na hipertoniczny roztwór soli w populacji z diagnoza suchego oka i uraz jednooczny. Uważamy, że krople do oczu z naloksonem do stosowania miejscowego są potencjalnie łatwym, tanim i bezpiecznym narzędziem diagnostycznym w przypadku ocznego bólu neuropatycznego.