Topische naloxon om oogpijn te diagnosticeren

Droge ogen is een alomtegenwoordige en invaliderende oogaandoening die tientallen miljoenen mensen treft in de Verenigde Staten (DEWS, 2007). Er is echter steeds meer bewijs dat de symptomen van droge ogen overlappen met de specifieke aandoening van oculaire neuropathische pijn, en dat veel patiënten die de diagnose droge ogen krijgen verkeerd worden gelabeld (Galor, 2017). Deze gedeelde symptomen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: hypesthesie, hyperalgesie en allodynie. Volgens het DEWS II (Dry Eye Workshop) pijn- en gevoelsrapport uit 2017 van de Tear Film and Ocular Surface Society kan neuropathische pijn zich in het oog manifesteren en zich op dezelfde manier presenteren als droge ogen, maar moet niet als zodanig worden geclassificeerd (Belmonte, 2017). Onze studie heeft tot doel dit onderscheid verder te karakteriseren door het knaagdiermodel van latente sensibilisatie te vertalen naar het menselijk oog.

Latente sensibilisatie is een model van chronische pijn dat zowel de episodische aard als de gevoeligheid voor stress reproduceert. Het kan worden veroorzaakt door een reeks aanvallen en volgt een karakteristiek tijdsverloop waarin een fase van hyperalgetische pijn wordt gevolgd door een fase van pijnvermindering. Van klinisch belang is toediening van mu-opioïde-antagonisten (d.w.z. naloxon) tijdens de remissiefase herstelt het pijngedrag en de fysiologische reflexen van dieren tot piekniveaus die worden gezien in de hyperalgesiefase (Marvizon, 2015). Dit fenomeen suggereert dat de dieren in een staat van latente sensibilisatie verkeren die kan worden ontmaskerd door de activiteit van de opioïde signaalroute te blokkeren door verbindingen zoals naloxonhydrochloride. Bovendien kan het golvende verloop van chronische pijnsyndromen worden nagebootst door omgevings- en fysieke stressfactoren te introduceren die pijntoestanden veroorzaken en verergeren (Marvizon, 2015).

Neuropathische pijn is een veelvoorkomende oorzaak van chronische pijn. Het wordt door de International Association for the Study of Pain gedefinieerd als pijn die ontstaat als een direct gevolg van een laesie of ziekte die het somatosensorische systeem aantast. Nociceptieve pijn daarentegen wordt geproduceerd door de normale functie van nociceptoren. Vandaar dat bij neuropathische laesies niet noodzakelijkerwijs de nociceptieve route betrokken is; in plaats daarvan kunnen ze andere somatosensorische paden omvatten, waaronder tactiele, mechanische en thermische paden. Deze laesies manifesteren allodynie - een centrale pijnsensatie na normaal niet-pijnlijke prikkels en een klinisch kenmerk van neuropathische pijn. In het oog kan allodynie zich manifesteren als niet-specifieke droge ogen-achtige symptomen voor prikkels zoals wind, temperatuurverandering en vochtigheid (Galor, 2017).

Hyperalgesie is een verhoogde pijnsensatie bij een normaal gesproken pijnlijke stimulus en is een ander kenmerk van neuropathische pijn. Belangrijk is dat hyperalgesie een symptoom is van zowel neuropathische als nociceptieve pijn, hoewel de pathofysiologieën verschillend zijn. Neuropathische hyperalgesie is een aanhoudend fenomeen dat voortkomt uit neuronale remodellering en sensibilisatie van nociceptieve perifere en/of centrale zenuwen. Ter onderscheiding komt nociceptieve hyperalgesie voort uit inflammatoire cytokine-mediatoren die nociceptoren sensibiliseren en verdwijnen na het beëindigen van de ontsteking. Gezien dit alles kan het moeilijk zijn om de twee vormen van hyperalgesie klinisch te onderscheiden; evenzo kan het moeilijk zijn om onderscheid te maken tussen neuropathische en nociceptieve pijn.

In ons muizenmodel (Cho, 2019) bestuderen we latente sensibilisatie van het oog na verwonding van het hoornvlies met een alkalische oplossing. We vinden dat het pijngedrag (gekwantificeerd door het aantal oogafveegbeurten in dertig seconden na de topische toediening van 2M NaCl op het hoornvliesoppervlak) piekt op dag 10 na het letsel en terugkeert naar de basislijn op dag 14 na het letsel (figuur 3.1; volgende pagina) . Topische toediening van naloxon (100 uM, één druppel), herstelde het piekgedrag van de pijn 16 weken na de eerste beschadiging van het hoornvliesoppervlak (figuur 3.2; volgende pagina).

We veronderstellen dat onze patiëntenpopulatie met monoculair trauma en symptomen van droge ogen een afspiegeling is van ons muizenmodel. Het monoculaire trauma vertegenwoordigt de initiële beschadiging van het hoornvliesoppervlak en de symptomen van droge ogen vertegenwoordigen de doorbraakpijn. Het is belangrijk op te merken dat in andere modellen van latente sensibilisatie piekpijnreacties kunnen worden hersteld door andere stressoren dan opioïde antagonisme. In het bijzonder reproduceren nieuwe omgevingsstressoren en geforceerd zwemmen het piekpijngedrag dat wordt ervaren in de hyperalgetische fase. Op een vergelijkbare manier onderschrijft onze patiëntenpopulatie verergering van symptomen van droge ogen bij stress, slaap en veranderingen in de omgeving.

Onze studie heeft tot doel droge ogen te onderscheiden van oculaire neuropathische pijn door het latente sensibilisatiemodel in het menselijk oog te testen. Aangezien er goede gegevens zijn die suggereren dat chronische pijntoestanden, waaronder ons oculaire model, kunnen worden gemaskeerd door opwaartse regulatie van de mu-opioïde receptor-signaleringsroute, veronderstellen we dat onze daling van naloxonhydrochloride een hyperalgetische reactie op hypertone zoutoplossing zal veroorzaken in een populatie met diagnose van droge ogen en monoculair trauma. Wij zijn van mening dat een actuele naloxon oogdruppel een potentieel gemakkelijke, goedkope en veilige diagnostische tool is voor oculaire neuropathische pijn.