Naloxone topico per diagnosticare il dolore oculare

L'occhio secco è una condizione oculare onnipresente e debilitante che colpisce decine di milioni di persone negli Stati Uniti (DEWS, 2007). Tuttavia, vi sono prove crescenti che i sintomi dell'occhio secco si sovrappongono alla condizione distinta del dolore neuropatico oculare e che molti pazienti a cui è stata diagnosticata l'occhio secco sono etichettati erroneamente (Galor, 2017). Questi sintomi condivisi includono ma non sono limitati a: ipoestesia, iperalgesia e allodinia. Secondo il rapporto sul dolore e la sensazione del 2017 DEWS II (Dry Eye Workshop) della Tear Film and Ocular Surface Society, il dolore neuropatico può manifestarsi nell'occhio e può presentarsi in modo simile all'occhio secco, ma non dovrebbe essere classificato come tale (Belmonte, 2017). Il nostro studio mira a caratterizzare ulteriormente questa distinzione traducendo il modello di roditore di sensibilizzazione latente all'occhio umano.

La sensibilizzazione latente è un modello di dolore cronico che riproduce sia la sua natura episodica che la sua sensibilità allo stress. Può essere indotto da una serie di insulti e segue un corso temporale caratteristico in cui una fase di dolore iperalgesico è seguita da una fase di remissione del dolore. Di rilevanza clinica, la somministrazione di antagonisti degli oppioidi mu (es. naloxone) durante la fase di remissione ripristina il comportamento del dolore dell'animale e i riflessi fisiologici ai livelli di picco osservati nella fase di iperalgesia (Marvizon, 2015). Questo fenomeno suggerisce che gli animali si trovino in uno stato di sensibilizzazione latente che può essere smascherato bloccando l'attività della via di segnalazione degli oppioidi attraverso composti come il naloxone cloridrato. Inoltre, il decorso ondulatorio delle sindromi dolorose croniche può essere imitato introducendo fattori di stress ambientali e fisici che innescano ed esacerbano stati dolorosi (Marvizon, 2015).

Il dolore neuropatico è una causa comune di dolore cronico. È definito dall'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore come il dolore che insorge come diretta conseguenza di una lesione o malattia che colpisce il sistema somatosensoriale. Al contrario, il dolore nocicettivo è prodotto dalla normale funzione dei nocicettori. Quindi, le lesioni neuropatiche non coinvolgono necessariamente la via nocicettiva; invece, possono coinvolgere altri percorsi somatosensoriali inclusi percorsi tattili, meccanici e termici. Queste lesioni manifestano allodinia, una sensazione di dolore centrale a seguito di stimoli normalmente non dolorosi e un segno clinico di dolore neuropatico. Nell'occhio, l'allodinia può manifestarsi come sintomi simili a secchezza oculare a stimoli tra cui vento, sbalzi di temperatura e umidità (Galor, 2017).

L'iperalgesia è una sensazione di dolore intensificata a uno stimolo normalmente doloroso ed è un altro segno distintivo del dolore neuropatico. È importante sottolineare che l'iperalgesia è un sintomo sia del dolore neuropatico che nocicettivo, tuttavia le fisiopatologie sono distinte. L'iperalgesia neuropatica è un fenomeno prolungato che deriva dal rimodellamento neuronale e dalla sensibilizzazione dei nervi nocicettivi periferici e/o centrali. In distinzione, l'iperalgesia nocicettiva deriva da mediatori di citochine infiammatorie che sensibilizzano i nocicettori e si risolve dopo la conclusione dell'infiammazione. Dato tutto ciò, può essere difficile differenziare clinicamente le due forme di iperalgesia; allo stesso modo, può essere difficile distinguere tra dolore neuropatico e nocicettivo.

Nel nostro modello murino (Cho, 2019), studiamo la sensibilizzazione latente dell'occhio dopo aver ferito la cornea con una soluzione alcalina. Troviamo che il comportamento del dolore (quantificato dal numero di salviettine oculari in trenta secondi dopo la somministrazione topica di NaCl 2M sulla superficie corneale) raggiunge il picco al giorno 10 dopo la lesione e ritorna al basale entro il giorno 14 dopo la lesione (figura 3.1; pagina successiva) . La somministrazione topica di naloxone (100 uM, una goccia) ha ripristinato il comportamento del dolore di picco 16 settimane dopo la lesione iniziale della superficie corneale (figura 3.2; pagina successiva).

Ipotizziamo che la nostra popolazione di pazienti con trauma monoculare e sintomi di secchezza oculare rispecchi il nostro modello murino. Il trauma monoculare rappresenta la lesione iniziale della superficie corneale e i sintomi dell'occhio secco rappresentano il dolore intenso. È importante notare che in altri modelli di sensibilizzazione latente, le risposte al dolore di picco possono essere ripristinate da fattori di stress diversi dall'antagonismo degli oppioidi. In particolare, i nuovi fattori di stress ambientale e le nuotate forzate riproducono il comportamento di picco del dolore sperimentato nella fase iperalgesica. In modo simile, la nostra popolazione di pazienti sostiene l'esacerbazione dei sintomi dell'occhio secco nel contesto di stress, sonno e cambiamenti ambientali.

Il nostro studio mira a differenziare la malattia dell'occhio secco dal dolore neuropatico oculare testando il modello di sensibilizzazione latente nell'occhio umano. Dato che ci sono buoni dati che suggeriscono che gli stati di dolore cronico, incluso il nostro modello oculare, possono essere mascherati dalla sovraregolazione della via di segnalazione del recettore mu-oppioide, ipotizziamo che la nostra goccia di naloxone cloridrato indurrà una risposta iperalgesica alla soluzione salina ipertonica in una popolazione con diagnosi dell'occhio secco e trauma monoculare. Riteniamo che una goccia oftalmica topica di naloxone sia uno strumento diagnostico potenzialmente facile, economico e sicuro per il dolore neuropatico oculare.