局部纳洛酮诊断眼痛

干眼症是一种普遍存在且使人衰弱的眼部疾病，在美国影响着数以千万计的人（DEWS，2007）。 然而，越来越多的证据表明，干眼症的症状与眼部神经性疼痛的独特症状重叠，并且许多被诊断为干眼症的患者被错误标记（Galor，2017 年）。 这些共同的症状包括但不限于：感觉减退、痛觉过敏和异常性疼痛。 根据泪膜和眼表协会 2017 年 DEWS II（干眼症研讨会）疼痛和感觉报告，神经性疼痛可以在眼睛中表现出来，并且可能与干眼症类似，但不应归类为此类（Belmonte， 2017）。 我们的研究旨在通过将潜在致敏的啮齿动物模型转化为人眼来进一步表征这种区别。

潜在致敏是一种慢性疼痛模型，它再现了其偶发性及其对压力的敏感性。 它可以由一系列损伤引起，并遵循一个特征性的时间过程，其中痛觉过敏疼痛阶段之后是疼痛缓解阶段。 具有临床意义的是，使用 μ-阿片类拮抗剂（即 纳洛酮）在缓解阶段将动物疼痛行为和生理反射恢复到痛觉过敏阶段的峰值水平（Marvizon，2015）。 这种现象表明动物处于潜在的致敏状态，可以通过盐酸纳洛酮等化合物阻断阿片类药物信号通路的活性来揭示这种状态。 此外，可以通过引入触发和加剧疼痛状态的环境和物理压力源来模拟慢性疼痛综合征的波动过程 (Marvizon, 2015)。

神经性疼痛是慢性疼痛的常见原因。 国际疼痛研究协会将其定义为由于影响体感系统的损伤或疾病的直接后果而产生的疼痛。 相反，伤害性疼痛是由伤害感受器的正常功能产生的。 因此，神经性病变不一定涉及伤害感受通路；相反，它们可以涉及其他体感通路，包括触觉、机械和热通路。 这些损伤表现为异常性疼痛——一种在正常情况下无痛刺激后出现的中枢性痛觉，并且是神经性疼痛的临床标志。 在眼睛中，异常性疼痛可能表现为对风、温度变化和湿度等刺激的非特异性干眼样症状（Galor，2017 年）。

痛觉过敏是对正常疼痛刺激的痛觉增强，是神经性疼痛的另一个标志。 重要的是，痛觉过敏是神经性疼痛和伤害性疼痛的一种症状，但病理生理学是不同的。 神经性痛觉过敏是一种持续的现象，由伤害性外周神经和/或中枢神经的神经重塑和敏化引起。 不同的是，伤害性痛觉过敏是由炎性细胞因子介质引起的，这些介质使伤害感受器敏感并在炎症结束后消退。 鉴于所有这些，临床上很难区分这两种形式的痛觉过敏；同样，很难区分神经性疼痛和伤害性疼痛。

在我们的小鼠模型（Cho，2019 年）中，我们研究了用碱溶液损伤角膜后眼睛的潜在致敏作用。 我们发现疼痛行为（通过在角膜表面局部施用 2M NaCl 后 30 秒内擦拭眼部的次数来量化）在受伤后第 10 天达到峰值，并在受伤后第 14 天恢复到基线（图 3.1；下一页） . 局部施用纳洛酮（100uM，一滴），在初始角膜表面损伤后 16 周恢复峰值疼痛行为（图 3.2；下一页）。

我们假设我们的患有单眼外伤和干眼症状的患者群体反映了我们的小鼠模型。 单眼外伤代表最初的角膜表面损伤，干眼症状代表突破性疼痛。 重要的是要注意，在其他潜在致敏模型中，峰值疼痛反应可以通过阿片类药物拮抗作用以外的压力源恢复。 具体来说，新的环境压力源和强迫游泳会重现痛觉过敏阶段经历的峰值疼痛行为。 以类似的方式，我们的患者群体认可在压力、睡眠和环境变化的情况下干眼症会加重。

我们的研究旨在通过测试人眼中的潜在致敏模型来区分干眼病和眼神经性疼痛。 鉴于有充分的数据表明慢性疼痛状态（包括我们的眼部模型）可以被 mu-阿片受体信号通路的上调所掩盖，我们假设我们的盐酸纳洛酮滴剂会在患有以下疾病的人群中引起对高渗盐水的痛觉过敏反应干眼症诊断和单眼外伤。 我们相信局部纳洛酮滴眼液可能是一种简单、廉价且安全的眼神经性疼痛诊断工具。