Naloxona tópica para diagnosticar el dolor ocular

El ojo seco es una condición ocular omnipresente y debilitante que afecta a decenas de millones en los Estados Unidos (DEWS, 2007). Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que los síntomas del ojo seco se superponen con la condición distinta del dolor neuropático ocular, y que muchos pacientes a los que se les diagnostica ojo seco están mal etiquetados (Galor, 2017). Estos síntomas compartidos incluyen, entre otros: hipoestesia, hiperalgesia y alodinia. De acuerdo con el informe de dolor y sensación DEWS II (Dry Eye Workshop) de 2017 de Tear Film and Ocular Surface Society, el dolor neuropático puede manifestarse en el ojo y puede presentarse de manera similar al ojo seco, pero no debe clasificarse como tal (Belmonte, 2017). Nuestro estudio tiene como objetivo caracterizar aún más esta distinción al traducir el modelo de roedores de sensibilización latente al ojo humano.

La sensibilización latente es un modelo de dolor crónico que reproduce tanto su naturaleza episódica como su sensibilidad al estrés. Puede ser inducido por una variedad de insultos y sigue un curso de tiempo característico en el que una fase de dolor hiperalgésico es seguida por una fase de remisión del dolor. De relevancia clínica, la administración de antagonistas de opioides mu (es decir, naloxona) durante la fase de remisión restablece el comportamiento del dolor animal y los reflejos fisiológicos a los niveles máximos observados en la fase de hiperalgesia (Marvizon, 2015). Este fenómeno sugiere que los animales se encuentran en un estado de sensibilización latente que puede desenmascararse bloqueando la actividad de la vía de señalización de los opioides a través de compuestos como el clorhidrato de naloxona. Además, el curso ondulante de los síndromes de dolor crónico se puede imitar mediante la introducción de factores estresantes ambientales y físicos que desencadenan y exacerban los estados de dolor (Marvizon, 2015).

El dolor neuropático es una causa común de dolor crónico. Es definido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor como el dolor que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial. Por el contrario, el dolor nociceptivo se produce por la función normal de los nociceptores. Por lo tanto, las lesiones neuropáticas no involucran necesariamente la vía nociceptiva; en cambio, pueden involucrar otras vías somatosensoriales, incluidas las vías táctiles, mecánicas y térmicas. Estas lesiones manifiestan alodinia, una sensación de dolor central que sigue a un estímulo normalmente no doloroso y un sello clínico del dolor neuropático. En el ojo, la alodinia puede manifestarse como síntomas no específicos similares a los del ojo seco ante estímulos como el viento, el cambio de temperatura y la humedad (Galor, 2017).

La hiperalgesia es una mayor sensación de dolor ante un estímulo normalmente doloroso y es otra característica del dolor neuropático. Es importante destacar que la hiperalgesia es un síntoma tanto del dolor neuropático como del nociceptivo, sin embargo, las fisiopatologías son distintas. La hiperalgesia neuropática es un fenómeno sostenido que surge de la remodelación neuronal y la sensibilización de los nervios periféricos y/o centrales nociceptivos. Por el contrario, la hiperalgesia nociceptiva surge de los mediadores de citoquinas inflamatorias que sensibilizan a los nociceptores y se resuelve después de la conclusión de la inflamación. Dado todo esto, puede ser difícil diferenciar clínicamente las dos formas de hiperalgesia; De manera similar, puede ser difícil diferenciar entre el dolor neuropático y el nociceptivo.

En nuestro modelo murino (Cho, 2019), estudiamos la sensibilización latente del ojo tras lesionar la córnea con una solución alcalina. Encontramos que el comportamiento del dolor (cuantificado por el número de toallitas para los ojos en treinta segundos después de la administración tópica de NaCl 2 M en la superficie de la córnea) alcanza su punto máximo en el día 10 después de la lesión y vuelve a la línea de base el día 14 después de la lesión (figura 3.1; página siguiente) . La administración tópica de naloxona (100 uM, una gota), restableció el comportamiento de dolor máximo 16 semanas después de la lesión inicial en la superficie de la córnea (figura 3.2; página siguiente).

Presumimos que nuestra población de pacientes con trauma monocular y síntomas de ojo seco refleja nuestro modelo murino. El traumatismo monocular representa la lesión inicial de la superficie corneal y los síntomas del ojo seco representan el dolor irruptivo. Es importante tener en cuenta que en otros modelos de sensibilización latente, las respuestas máximas al dolor pueden restablecerse por factores estresantes distintos del antagonismo de los opiáceos. Específicamente, los estresores ambientales novedosos y los nados forzados reproducen el comportamiento de dolor máximo experimentado en la fase hiperalgésica. De manera similar, nuestra población de pacientes respalda la exacerbación de los síntomas del ojo seco en el contexto del estrés, el sueño y los cambios ambientales.

Nuestro estudio tiene como objetivo diferenciar la enfermedad del ojo seco del dolor neuropático ocular mediante la prueba del modelo de sensibilización latente en el ojo humano. Dado que hay buenos datos que sugieren que los estados de dolor crónico, incluido nuestro modelo ocular, pueden enmascararse mediante la regulación al alza de la vía de señalización del receptor opioide mu, planteamos la hipótesis de que nuestra gota de clorhidrato de naloxona inducirá una respuesta hiperalgésica a la solución salina hipertónica en una población con Diagnóstico de ojo seco y trauma monocular. Creemos que una gota oftálmica de naloxona tópica es una herramienta de diagnóstico potencialmente fácil, económica y segura para el dolor neuropático ocular.