Aktuell naloxon för att diagnostisera ögonsmärta

Torra ögon är ett allmänt förekommande och försvagande okulärt tillstånd som drabbar tiotals miljoner i USA (DEWS, 2007). Det finns dock allt fler bevis för att symtomen på torra ögon överlappar det distinkta tillståndet okulär neuropatisk smärta, och att många patienter som fått diagnosen torra ögon är felmärkta (Galor, 2017). Dessa delade symtom inkluderar men är inte begränsade till: hypoestesi, hyperalgesi och allodyni. Enligt 2017 DEWS II (Dry Eye Workshop) rapport från Tear Film and Ocular Surface Society, kan neuropatisk smärta visa sig i ögat och kan uppträda på samma sätt som torra ögon, men bör inte klassificeras som sådan (Belmonte, 2017). Vår studie syftar till att ytterligare karakterisera denna distinktion genom att översätta gnagarmodellen för latent sensibilisering till det mänskliga ögat.

Latent sensibilisering är en modell av kronisk smärta som reproducerar både dess episodiska natur och dess känslighet för stress. Det kan induceras av en rad förolämpningar och följer ett karakteristiskt tidsförlopp där en hyperalgetisk smärtfas följs av smärtlindringsfas. Av klinisk relevans är administrering av mu-opioidantagonister (dvs. naloxon) under remissionsfasen återställer djurens smärtbeteende och fysiologiska reflexer till toppnivåer som ses i hyperalgesifasen (Marvizon, 2015). Detta fenomen tyder på att djuren är i ett tillstånd av latent sensibilisering som kan avslöjas genom att blockera aktiviteten hos opioidsignalvägen genom föreningar som naloxonhydroklorid. Vidare kan det böljande förloppet av kroniska smärtsyndrom efterliknas genom att introducera miljömässiga och fysiska stressfaktorer som utlöser och förvärrar smärttillstånd (Marvizon, 2015).

Neuropatisk smärta är en vanlig orsak till kronisk smärta. Det definieras av International Association for the Study of Pain som smärta som uppstår som en direkt följd av en lesion eller sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet. Däremot produceras nociceptiv smärta av nociceptorernas normala funktion. Följaktligen involverar neuropatiska lesioner inte nödvändigtvis den nociceptiva vägen; istället kan de involvera andra somatosensoriska vägar inklusive taktila, mekaniska och termiska vägar. Dessa lesioner manifesterar allodyni - en central smärtkänsla efter ett normalt icke-smärtande stimuli och ett kliniskt kännetecken för neuropatisk smärta. I ögat kan allodyni manifesteras som ospecifika torra ögon-liknande symtom på stimuli inklusive vind, temperaturförändringar och luftfuktighet (Galor, 2017).

Hyperalgesi är en förhöjd smärtkänsla till en normalt smärtsam stimulans och är ett annat kännetecken för neuropatisk smärta. Viktigt är att hyperalgesi är ett symptom på både neuropatisk och nociceptiv smärta, men patofysiologierna är distinkta. Neuropatisk hyperalgesi är ett ihållande fenomen som uppstår från neuronal ombyggnad och sensibilisering av nociceptiva perifera och/eller centrala nerver. Till skillnad från detta uppstår nociceptiv hyperalgesi från inflammatoriska cytokinmediatorer som sensibiliserar nociceptorer och försvinner efter avslutad inflammation. Med tanke på allt detta kan det vara svårt att kliniskt skilja de två formerna av hyperalgesi; på samma sätt kan det vara svårt att skilja mellan neuropatisk och nociceptiv smärta.

I vår murina modell (Cho, 2019) studerar vi latent sensibilisering av ögat efter att ha skadat hornhinnan med en alkalilösning. Vi finner att smärtbeteende (kvantifierat genom antalet ögonservetter på trettio sekunder efter topisk administrering av 2M NaCl till hornhinneytan) toppar dag 10 efter skada och återgår till baslinjen dag 14 efter skada (figur 3.1; nästa sida) . Topisk administrering av naloxon (100 uM, en droppe), återställde maximalt smärtbeteende 16 veckor efter initial skada på hornhinneytan (figur 3.2; nästa sida).

Vi antar att vår patientpopulation med monokulärt trauma och symtom på torra ögon speglar vår murina modell. Det monokulära traumat representerar den initiala skadan på hornhinnan, och symtomen på torra ögon representerar genombrottssmärtan. Det är viktigt att notera att i andra modeller av latent sensibilisering kan maximala smärtreaktioner återställas av andra stressfaktorer än opioidantagonism. Specifikt reproducerar nya miljöstressorer och tvångssimmar det maximala smärtbeteendet som upplevs i den hyperalgetiska fasen. På liknande sätt stöder vår patientpopulation exacerbation av symtom på torra ögon i samband med stress, sömn och miljöförändringar.

Vår studie syftar till att skilja torra ögonsjukdomar från okulär neuropatisk smärta genom att testa den latenta sensibiliseringsmodellen i det mänskliga ögat. Med tanke på att det finns bra data som tyder på att kroniska smärttillstånd, inklusive vår okulära modell, kan maskeras genom uppreglering av mu-opioidreceptorns signalväg, antar vi att vår droppe av naloxonhydroklorid kommer att inducera ett hyperalgetiskt svar på hyperton saltlösning i en population med diagnos av torra ögon och monokulärt trauma. Vi tror att en topisk naloxon oftalmisk droppe är ett potentiellt enkelt, billigt och säkert diagnostiskt verktyg för okulär neuropatisk smärta.