Topisk naloxon til at diagnosticere øjensmerter

Tørre øjne er en allestedsnærværende og invaliderende øjenlidelse, der påvirker titusinder af millioner i USA (DEWS, 2007). Der er dog stigende evidens for, at symptomerne på tørre øjne overlapper med den særskilte tilstand af okulær neuropatisk smerte, og at mange patienter, der får en diagnose med tørre øjne, er forkert mærket (Galor, 2017). Disse fælles symptomer omfatter, men er ikke begrænset til: hypoæstesi, hyperalgesi og allodyni. Ifølge 2017 DEWS II (Dry Eye Workshop) rapport om smerte og fornemmelse fra Tear Film and Ocular Surface Society, kan neuropatisk smerte manifestere sig i øjet og kan forekomme på samme måde som tørre øjne, men bør ikke klassificeres som sådan (Belmonte, 2017). Vores undersøgelse sigter mod yderligere at karakterisere denne sondring ved at oversætte gnavermodellen for latent sensibilisering til det menneskelige øje.

Latent sensibilisering er en model for kronisk smerte, der gengiver både dens episodiske natur og dens følsomhed over for stress. Det kan induceres af en række fornærmelser og følger et karakteristisk tidsforløb, hvor en hyperalgetisk smertefase efterfølges af smerteremissionsfase. Af klinisk relevans er administration af mu-opioidantagonister (dvs. naloxon) under remissionsfasen genindsætter dyrs smerteadfærd og fysiologiske reflekser til topniveauer set i hyperalgesifasen (Marvizon, 2015). Dette fænomen tyder på, at dyrene er i en tilstand af latent sensibilisering, der kan afsløres ved at blokere aktiviteten af ​​opioidsignalvejen gennem forbindelser som naloxonhydrochlorid. Ydermere kan det bølgende forløb af kroniske smertesyndromer efterlignes ved at introducere miljømæssige og fysiske stressfaktorer, der udløser og forværrer smertetilstande (Marvizon, 2015).

Neuropatiske smerter er en almindelig årsag til kroniske smerter. Det er defineret af International Association for the Study of Pain som smerte, der opstår som en direkte konsekvens af en læsion eller sygdom, der påvirker det somatosensoriske system. I modsætning hertil produceres nociceptive smerter af nociceptorernes normale funktion. Neuropatiske læsioner involverer derfor ikke nødvendigvis den nociceptive vej; i stedet kan de involvere andre somatosensoriske veje, herunder taktile, mekaniske og termiske veje. Disse læsioner manifesterer allodyni - en central smertefornemmelse efter en normalt ikke-smertefuld stimuli og et klinisk kendetegn for neuropatisk smerte. I øjet kan allodyni manifestere sig som uspecifikke tørre øjne-lignende symptomer på stimuli, herunder vind, temperaturændringer og fugtighed (Galor, 2017).

Hyperalgesi er en øget smertefornemmelse til en normalt smertefuld stimulus og er et andet kendetegn ved neuropatisk smerte. Det er vigtigt, at hyperalgesi er et symptom på både neuropatisk og nociceptiv smerte, men patofysiologierne er forskellige. Neuropatisk hyperalgesi er et vedvarende fænomen, der opstår som følge af neuronal ombygning og sensibilisering af nociceptive perifere og/eller centrale nerver. Til forskel opstår nociceptiv hyperalgesi fra inflammatoriske cytokinmediatorer, der sensibiliserer nociceptorer og forsvinder efter afslutningen af ​​inflammation. I betragtning af alt dette kan det være vanskeligt klinisk at skelne mellem de to former for hyperalgesi; på samme måde kan det være svært at skelne mellem neuropatiske og nociceptive smerter.

I vores murine model (Cho, 2019) studerer vi latent sensibilisering af øjet efter at have beskadiget hornhinden med en alkalisk opløsning. Vi finder, at smerteadfærd (kvantificeret ved antallet af øjenservietter i tredive sekunder efter den topiske administration af 2M NaCl til hornhindens overflade) topper på dag 10 efter skade og vender tilbage til baseline på dag 14 efter skade (figur 3.1; næste side) . Topisk administration af naloxon (100 uM, én dråbe), genindført maksimal smerteadfærd 16 uger efter indledende hornhindeoverfladeskade (figur 3.2; næste side).

Vi antager, at vores patientpopulation med monokulære traumer og symptomer på tørre øjne afspejler vores murine model. Det monokulære traume repræsenterer den indledende hornhindeoverfladeskade, og symptomerne på tørre øjne repræsenterer gennembrudssmerten. Det er vigtigt at bemærke, at i andre modeller af latent sensibilisering kan peak smerteresponser genindsættes af andre stressfaktorer end opioidantagonisme. Specifikt gengiver nye miljøstressfaktorer og tvungne svømmeture maksimal smerteadfærd oplevet i den hyperalgetiske fase. På lignende måde støtter vores patientpopulation forværring af symptomer på tørre øjne i forbindelse med stress, søvn og miljøændringer.

Vores undersøgelse sigter mod at differentiere tørre øjensygdomme fra okulær neuropatisk smerte ved at teste den latente sensibiliseringsmodel i det menneskelige øje. I betragtning af, at der er gode data, der tyder på, at kroniske smertetilstande, inklusive vores okulære model, kan maskeres ved opregulering af mu-opioid-receptorens signalvej, antager vi, at vores naloxonhydrochlorid-dråbe vil inducere en hyperalgetisk reaktion på hypertonisk saltvand i en population med tørre øjne diagnose og monokulært traume. Vi mener, at en topisk naloxon oftalmisk dråbe er et potentielt nemt, billigt og sikkert diagnostisk værktøj til okulær neuropatisk smerte.