Aktuelt nalokson for å diagnostisere øyesmerter

Tørre øyne er en allestedsnærværende og ødeleggende okulær tilstand som rammer titalls millioner i USA (DEWS, 2007). Det er imidlertid økende bevis på at symptomene på tørre øyne overlapper med den distinkte tilstanden okulær nevropatisk smerte, og at mange pasienter som får diagnosen tørre øyne er feilmerket (Galor, 2017). Disse delte symptomene inkluderer, men er ikke begrenset til: hypoestesi, hyperalgesi og allodyni. I følge DEWS II (Dry Eye Workshop) smerte- og følelsesrapport fra 2017 av Tear Film and Ocular Surface Society, kan nevropatisk smerte manifestere seg i øyet og kan vises på samme måte som tørre øyne, men bør ikke klassifiseres som sådan (Belmonte, 2017). Vår studie tar sikte på å karakterisere denne forskjellen ytterligere ved å oversette gnagermodellen for latent sensibilisering til det menneskelige øyet.

Latent sensibilisering er en modell av kronisk smerte som reproduserer både dens episodiske natur og dens følsomhet for stress. Det kan induseres av en rekke fornærmelser og følger et karakteristisk tidsforløp der en hyperalgetisk smertefase etterfølges av smerteremisjonsfase. Av klinisk relevans er administrering av mu-opioidantagonister (dvs. nalokson) under remisjonsfasen gjenoppretter dyrs smerteadferd og fysiologiske reflekser til toppnivåer sett i hyperalgesifasen (Marvizon, 2015). Dette fenomenet antyder at dyrene er i en tilstand av latent sensibilisering som kan avsløres ved å blokkere aktiviteten til opioidsignalveien gjennom forbindelser som naloksonhydroklorid. Videre kan det bølgende forløpet av kroniske smertesyndromer etterlignes ved å introdusere miljømessige og fysiske stressfaktorer som utløser og forverrer smertetilstander (Marvizon, 2015).

Nevropatiske smerter er en vanlig årsak til kroniske smerter. Det er definert av International Association for the Study of Pain som smerte som oppstår som en direkte konsekvens av en lesjon eller sykdom som påvirker det somatosensoriske systemet. Derimot produseres nociseptiv smerte av den normale funksjonen til nociceptorer. Nevropatiske lesjoner involverer derfor ikke nødvendigvis den nociseptive banen; i stedet kan de involvere andre somatosensoriske veier inkludert taktile, mekaniske og termiske veier. Disse lesjonene manifesterer allodyni - en sentral smertefølelse etter en normalt ikke-smertefull stimuli og et klinisk kjennetegn på nevropatisk smerte. I øyet kan allodyni manifestere seg som uspesifikke tørre øyne-lignende symptomer på stimuli inkludert vind, temperaturendringer og fuktighet (Galor, 2017).

Hyperalgesi er en økt smertefølelse til en normalt smertefull stimulus og er et annet kjennetegn på nevropatisk smerte. Det er viktig at hyperalgesi er et symptom på både nevropatisk og nociseptiv smerte, men patofysiologiene er forskjellige. Nevropatisk hyperalgesi er et vedvarende fenomen som oppstår fra nevronal remodellering og sensibilisering av nociseptive perifere og/eller sentrale nerver. Til forskjell oppstår nociseptiv hyperalgesi fra inflammatoriske cytokinmediatorer som sensibiliserer nociceptorer og forsvinner etter konklusjonen av betennelse. Gitt alt dette kan det være vanskelig å klinisk skille de to formene for hyperalgesi; på samme måte kan det være vanskelig å skille mellom nevropatisk og nociseptiv smerte.

I vår murine modell (Cho, 2019) studerer vi latent sensibilisering av øyet etter å ha skadet hornhinnen med en alkaliløsning. Vi finner at smerteatferd (kvantifisert ved antall øyeservietter i løpet av tretti sekunder etter topisk administrering av 2M NaCl til hornhinneoverflaten) topper på dag 10 etter skade og går tilbake til baseline på dag 14 etter skade (figur 3.1; neste side) . Topisk administrering av nalokson (100 uM, én dråpe), gjenopprettet maksimal smerteoppførsel 16 uker etter innledende skade på hornhinneoverflaten (figur 3.2; neste side).

Vi antar at vår pasientpopulasjon med monokulære traumer og symptomer på tørre øyne speiler vår murine modell. Det monokulære traumet representerer den første skaden på hornhinnen, og symptomene på tørre øyne representerer gjennombruddssmerten. Det er viktig å merke seg at i andre modeller for latent sensibilisering kan maksimale smerteresponser gjenopprettes av andre stressfaktorer enn opioidantagonisme. Spesifikt reproduserer nye miljøstressfaktorer og tvangssvømming topp smerteoppførsel som oppleves i den hyperalgetiske fasen. På en lignende måte støtter pasientpopulasjonen vår forverring av symptomer på tørre øyne ved stress, søvn og miljøendringer.

Vår studie tar sikte på å skille tørre øyesykdom fra okulær nevropatisk smerte ved å teste den latente sensibiliseringsmodellen i det menneskelige øyet. Gitt at det er gode data som tyder på at kroniske smertetilstander, inkludert vår okulære modell, kan maskeres ved oppregulering av mu-opioidreseptorens signalvei, antar vi at vårt naloksonhydrokloridfall vil indusere en hyperalgetisk respons på hypertonisk saltvann i en populasjon med tørre øyne diagnose og monokulært traume. Vi tror en topisk nalokson oftalmisk dråpe er et potensielt enkelt, billig og trygt diagnostisk verktøy for okulær nevropatisk smerte.