Naloxona tópica para diagnosticar a dor ocular

O olho seco é uma condição ocular onipresente e debilitante que afeta dezenas de milhões nos Estados Unidos (DEWS, 2007). No entanto, há evidências crescentes de que os sintomas de olho seco se sobrepõem à condição distinta de dor neuropática ocular e que muitos pacientes com diagnóstico de olho seco são rotulados erroneamente (Galor, 2017). Esses sintomas compartilhados incluem, mas não estão limitados a: hipoestesia, hiperalgesia e alodinia. De acordo com o relatório de dor e sensação DEWS II (Dry Eye Workshop) de 2017 da Tear Film and Ocular Surface Society, a dor neuropática pode se manifestar no olho e pode se apresentar de forma semelhante ao olho seco, mas não deve ser classificada como tal (Belmonte, 2017). Nosso estudo visa caracterizar ainda mais essa distinção, traduzindo o modelo de roedor de sensibilização latente para o olho humano.

A sensibilização latente é um modelo de dor crônica que reproduz tanto sua natureza episódica quanto sua sensibilidade ao estresse. Pode ser induzida por uma série de insultos e segue um curso de tempo característico no qual uma fase de dor hiperalgésica é seguida por uma fase de remissão da dor. De relevância clínica, a administração de antagonistas mu-opióides (i.e. naloxona) durante a fase de remissão restabelece o comportamento de dor animal e os reflexos fisiológicos aos níveis máximos observados na fase de hiperalgesia (Marvizon, 2015). Esse fenômeno sugere que os animais estão em um estado de sensibilização latente que pode ser desmascarado bloqueando a atividade da via de sinalização opióide por meio de compostos como o cloridrato de naloxona. Além disso, o curso ondulante das síndromes de dor crônica pode ser imitado pela introdução de estressores físicos e ambientais que desencadeiam e exacerbam os estados de dor (Marvizon, 2015).

A dor neuropática é uma causa comum de dor crônica. É definida pela International Association for the Study of Pain como a dor que surge como consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Em contraste, a dor nociceptiva é produzida pela função normal dos nociceptores. Assim, as lesões neuropáticas não envolvem necessariamente a via nociceptiva; em vez disso, podem envolver outras vias somatossensoriais, incluindo vias táteis, mecânicas e térmicas. Essas lesões manifestam alodinia - uma sensação de dor central após um estímulo normalmente não doloroso e uma marca clínica de dor neuropática. No olho, a alodinia pode se manifestar como sintomas inespecíficos de olho seco a estímulos como vento, mudança de temperatura e umidade (Galor, 2017).

A hiperalgesia é uma sensação de dor intensificada a um estímulo normalmente doloroso e é outra característica da dor neuropática. É importante ressaltar que a hiperalgesia é um sintoma tanto da dor neuropática quanto da dor nociceptiva, porém as fisiopatologias são distintas. A hiperalgesia neuropática é um fenômeno sustentado que surge da remodelação neuronal e sensibilização dos nervos nociceptivos periféricos e/ou centrais. Em contraste, a hiperalgesia nociceptiva surge de mediadores de citocinas inflamatórias que sensibilizam os nociceptores e desaparecem após a conclusão da inflamação. Diante de tudo isso, pode ser difícil diferenciar clinicamente as duas formas de hiperalgesia; da mesma forma, pode ser difícil diferenciar entre dor neuropática e dor nociceptiva.

Em nosso modelo murino (Cho, 2019), estudamos a sensibilização latente do olho após ferir a córnea com uma solução alcalina. Descobrimos que o comportamento da dor (quantificado pelo número de lenços oculares em trinta segundos após a administração tópica de NaCl 2M na superfície da córnea) atinge o pico no dia 10 após a lesão e retorna à linha de base no dia 14 após a lesão (figura 3.1; próxima página). . A administração tópica de naloxona (100uM, uma gota) restabeleceu o comportamento de pico de dor 16 semanas após a lesão inicial da superfície da córnea (figura 3.2; próxima página).

Nossa hipótese é que nossa população de pacientes com trauma monocular e sintomas de olho seco espelha nosso modelo murino. O trauma monocular representa a lesão inicial da superfície da córnea e os sintomas de olho seco representam a dor irruptiva. É importante notar que em outros modelos de sensibilização latente, as respostas de pico de dor podem ser restabelecidas por estressores diferentes do antagonismo de opioides. Especificamente, novos estressores do ambiente e natação forçada reproduzem o comportamento de pico de dor experimentado na fase hiperalgésica. De maneira semelhante, nossa população de pacientes endossa a exacerbação dos sintomas de olho seco no contexto de estresse, sono e alterações ambientais.

Nosso estudo visa diferenciar a doença do olho seco da dor neuropática ocular, testando o modelo de sensibilização latente no olho humano. Dado que há bons dados para sugerir que os estados de dor crônica, incluindo nosso modelo ocular, podem ser mascarados pela regulação positiva da via de sinalização do receptor mu-opióide, hipotetizamos que nossa gota de cloridrato de naloxona induzirá uma resposta hiperalgésica à solução salina hipertônica em uma população com diagnóstico de olho seco e trauma monocular. Acreditamos que uma gota oftálmica de naloxona tópica é uma ferramenta de diagnóstico potencialmente fácil, barata e segura para dor neuropática ocular.